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一般资料：患者男性，76岁，于2020年7月1日就诊。
主诉：反复咳嗽、咳痰1年余。
既往史：慢性阻塞性肺疾病病史20余年。
个人史：曾为冶金厂工人；吸烟史50年，20-40支/天，就诊前3月戒烟；长期饮酒，约100-150g药酒/天。
家族史：父亲因“肺病”去世。
ECOG PS评分：1分，NRS评分：0分。
全身PET-CT（2020年7月）：左肺下叶外基底段软组织肿块，糖代谢明显增高，考虑为肺癌累及左侧斜裂胸膜，灶周少许阻塞性炎症，左肺门淋巴结稍增大，糖代谢轻度增高，不除外转移。如图1-1所示。
图1-1 治疗基线PET/CT
气管镜活检病理：符合肺非角化性鳞状细胞癌。免疫组化：CK（+），CgA（-），Syn（-），TTF1（弱+），CD56（-），Ki67（热点约60%+），NapsinA（-），P40（+），P63（+），PDL-1(22C3)（-），PDL-1(Neg)（-）。如图1-2所示。
图1-2 气管镜活检病理
基因检测：无常见驱动基因突变、VEGFR-TKI可能敏感、TMB-H、免疫治疗可能敏感。
肺功能：重度混合性肺通气功能障碍。
诊断：1. 左肺鳞癌累及左侧斜裂胸膜并左肺门淋巴结转移（cT3N1M0 ⅢA期）2. 慢性阻塞性肺疾病3. 重度混合性通气功能障碍。
一线治疗：免疫+化疗+抗血管生成+局部放疗
治疗方案：患者自2020年8月7日至2020年10月12日应用替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+奈达铂+重组人血管内皮抑制素治疗4周期。2020年12月14日至2021年1月26日行胸部病灶根治性放疗（SBRT）65Gy/33F。自2021年1月27日开始给予患者替雷利珠单抗+重组人血管内皮抑制素治疗，已完成13周期。
影像学及疗效评价：患者治疗期间定期复查胸部CT，末次随访时间为2021年12月21日，可见左下肺病灶持续缩小（如图1-3所示），疗效评估为持续部分缓解（PR）。
图1-3 治疗期间胸部CT动态变化
安全性评价：免疫联合化疗及抗血管生成治疗4周期后患者曾出现右下肺炎，经抗感染治疗2周后肺炎好转，如图1-5所示。余未见明显不良反应。
图1-5 治疗期间右下肺炎动态变化
本例患者为老年男性，主因“反复咳嗽、咳痰1年余”就诊。结合症状、影像学及活检病理等检查结果，明确诊断为肺鳞癌（cT3N1M0 ⅢA期），一线应用免疫联合化疗抗血管治疗4周期，后行胸部根治性放疗。自2021年1月27日开始采用免疫联合抗血管治疗，共完成13周期。治疗期间定期复查胸部CT，左下肺病灶持续缩小，疗效评估为持续PR。免疫联合化疗抗血管治疗4周期后患者曾出现右下肺炎，经抗感染治疗后症状好转，余未见明显不良反应。
鳞癌是NSCLC常见的类型之一，多发生于老年男性，与吸烟有密切关系，且超过70%的患者诊断时已经处于Ⅲ/Ⅳ期。正如本例患者一经确诊已为肺鳞癌IIIA期，病变累及左侧斜裂胸膜并左肺门淋巴结转移。该患者肺功能差，考虑术后可能要机械通气、即使能顺利拔管生活质量不佳，经综合评估后不建议手术治疗。对于此类不能手术切除的晚期肺鳞癌患者，目前临床上主要仍以含铂双药化疗为一线治疗方案，但效果并不理想，中位PFS和中位OS仅达到6.3个月和12.1个月[1]。同时由于驱动基因突变发生率低，不同于肺腺癌，肺鳞癌对靶向治疗的选择相对较少[2]。近年来，免疫检查点抑制剂的兴起，为晚期肺鳞癌治疗开辟了新的思路。
KEYNOTE 407研究打开了晚期肺鳞癌免疫联合化疗的大门，确立了免疫治疗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗的地位[3]。RATIONALE 206研究则初步验证了我国自主研发的替雷利珠单抗联合化疗对肺鳞癌治疗的有效性[4]。后续开展的Ⅲ期临床研究（RATIONALE 307研究）[5]继续探索了替雷利珠单抗联合传统化疗方案（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂）在中国晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗中的有效性和安全性。对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合化疗能够显著提升患者无进展生存时间（PFS）（7.6个月/7.6个月 vs 5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（72.5% / 74.8% vs 49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.2 / 8.6个月 vs 4.2个月）。无论PD-L1表达水平，各亚组一致显著获益且安全性良好。基于该研究的前期数据，2021年1月12日，替雷利珠单抗联合化疗也已正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期肺鳞癌的一线治疗，且相关适应症也已于近期增补进入我国最新版的医保药品目录。
此外，免疫联合抗血管生成治疗在NSCLC领域的研究也有所进展。重组人血管内皮抑制素可以促使肿瘤血管正常化，改善乏氧，降低渗漏和组织间隙压，改善药物递送，抑制肿瘤细胞迁移，提高放化疗的敏感性。重组人血管内皮抑制剂还能够逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，协同免疫治疗发挥作用[6-9]。而PD-1抑制剂可以激活效应T细胞，进一步促进肿瘤血管的正常化。两者联合使血管正常化和免疫重构之间形成正反馈回路，可达到更好的肿瘤杀伤效果[10]。相关动物模型实验已经证实重组人血管内皮抑制素联合PD-1抗体可以显著抑制小鼠肺癌的生长[11]。
基于以上研究，本例患者一线治疗采用了替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+奈达铂+重组人血管内皮抑制素方案。经过4周期治疗后，肿瘤明显退缩，疗效评估为PR。后续患者接受了胸部根治性放疗，疗效持续PR。此后患者采用了免疫联合抗血管维持治疗，共完成13周期，仍维持PR疗效，患者显著获益。免疫联合化疗抗血管治疗4周期后患者曾出现肺炎，经抗感染治疗后症状好转，余未见明显不良反应，治疗的整体安全性及耐受性良好。这种免疫+化疗+抗血管治疗的“三联治疗”为晚期NSCLC患者提供了一种全新的治疗思路。但目前该领域的研究探索尚在起步阶段，未来还需大量的数据采集及临床分析研究的开展。期待在未来这种“三联治疗”方案能推向一线，使更多的患者获益。
林心情 教授
呼吸与重症医学科
广州医科大学附属第一医院
广州呼吸健康研究院
国家呼吸医学中心
副主任医师，硕士生导师
广州抗癌协会肿瘤微环境专委会副主委
中国残疾人康复协会肺康复专业委员会委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员
广州抗癌协会肺癌专业委员会委员
广东省精准医学应用学会肺癌分会常委
国家微创肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肺结节专业委员会委员
中国肺癌防治联盟青年委员
中国呼吸肿瘤协作组青年委员会委员
一般资料：患者男性，51岁，于2020年2月21日就诊。
主诉：咳嗽、气促数月。
现病史：患者数月前因“咳嗽、气促”就诊，予抗感染治疗后无效，行胸部CT、PET-CT等检查后考虑右下肺癌可能。
既往史及个人史：无特殊。
病理（2020年3月2日）：肺小细胞癌。
免疫组化：CK（+），A（+），Sxm（+），TTF1（+），LCA(-),CD56（+），Ki67（90%+），PDL-1(22C3)（-），PDL-1(NE)（-）。如图2-1所示。
图2-1 病理图像
PET-CT检查（2020年2月21日）示：右下肺癌。如图2-2所示。
图2-2 治疗基线PET/CT
诊断：小细胞肺癌。
一线治疗：免疫+化疗
治疗方案：患者自2020年3月4日至9月12日行依托泊苷+泉铂+替雷利珠单抗治疗8周期。第2周期治疗期间行胸腔置管引流，并胸腔内注入重组人血管内皮抑制素。患者于2020年10月17日开始采用替雷利珠单抗治疗，共已完成11周期。
影像学及疗效评价：患者治疗期间定期复查胸部CT，见右下肺病灶持续缩小。疗效评估为PR。如图2-3示。
图2-3 治疗期间右下肺病灶动态变化
安全性评价：患者治疗期间出现全身乏力、肌肉酸痛，活动后气促；余未见明显不良反应。
本例患者为中年男性，结合病史，影像学等检查结果，明确诊断为小细胞肺癌。一线治疗采用免疫联合化疗9周期。第2周期治疗期间予以胸腔置管引流，并胸腔内注入重组人血管内皮抑制素。患者于2020年10月17日开始采用单药免疫治疗，共已完成11周期。治疗期间定期复查胸部CT见病灶持续缩小，疗效评估为PR。治疗期间整体安全性良好。
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率居恶性肿瘤之首。小细胞肺癌（SCLC）约占全部肺癌的15%，是一种侵袭性强、增殖迅速的恶性肿瘤。SCLC患者预后极差，约2/3患者疾病初诊时已到了广泛期，这类患者的5年平均生存率不到1%[12-13]。虽然SCLC对放化疗敏感，但极易发生耐药且耐药后治疗手段有限。随着免疫治疗的横空出世，SCLC的治疗迎来了新机遇。
IMpower133研究结果显示免疫联合化疗一线治疗广泛期SCLC可以显著延长患者OS和PFS[14]。CASPIAN研究中的免疫联合化疗一线治疗模式也为广泛期SCLC患者带来了同样的获益，OS更是突破13个月[15]。我国自主研发的替雷利珠单抗在SCLC领域也显示出显著的疗效与安全性。在替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺癌多队列的Ⅱ期研究（RATIONALE 206研究）中，17例SCLC患者接受替雷利珠单抗+依托泊苷+顺铂/卡铂治疗，16例观察到病灶缩小，13例（77%）评估达到再次确认的PR，ORR高达76.5%，中位PFS为6.9个月，中位OS为15.6个月[16]。后续开展的广泛期SCLC一线治疗的Ⅲ期临床研究（BGB-A317-312研究）已经完成入组，期待该研究结果早日出炉，为替雷利珠单抗治疗SCLC提供可靠的循证医学证据。
本例患者为中年男性，结合病史，影像学等检查结果，明确诊断为小细胞肺癌。一线治疗采用替雷利珠单抗联合化疗。研究表明，免疫检查点抑制剂能够激活效应T细胞，促进肿瘤血管正常化，免疫微环境的改善也大大提高了免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。因此，患者一线治疗采用免疫联合化疗治疗9周期。后续又采用了免疫单药治疗11周期。治疗期间定期复查胸部CT见病灶持续缩小，疗效评估为持续PR。治疗期间整体安全性良好。
该病例从临床实践的角度证实了替雷利珠单抗联合化疗在SCLC领域治疗上的巨大潜力。目前，替雷利珠单抗在SCLC一线治疗的探索正在如火如荼进行中，期待相关研究结果能够尽快转化到临床，为肺癌患者带来更多的用药选择。
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参考文献：
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