复旦大学附属华山医院神经内科 血管组 贺智娇 苏娅

约50%的急性缺血性卒中患者表现为较轻的神经功能缺损或者症状迅速缓解，对于此类患者是否需要积极的静脉溶栓治疗仍存在争议。PRISMS（The Potential of rtPA for Ischemic Strokes With Mild Symptoms）结果提示与阿司匹林单抗相比，阿替普酶静脉溶栓不会提高非致残性轻型卒中患者获得良好功能结局的可能性，并且会增加症状性颅内出血的风险¹。ARAMIS（theAntiplatelet vs R-tPA for Acute Mild Ischemic Stroke）研究同样表明对于发病4.5小时内的非致残性轻型卒中患者，双联抗血小板治疗在90天功能结局方面，非劣效于静脉溶栓²。

然而大血管闭塞（large vessel occlusion, LVO）所致轻型卒中患者存在较高的早期神经功能恶化风险，导致不良预后的发生。在欧洲的卒中治疗指南中，尽管并没有给出基于证据的推荐治疗方案，但是在参与指南制定的8个小组中，6个小组都建议对于发病4.5小时内LVO所致轻型非致残性卒中患者予以阿替普酶静脉溶栓。

替奈普酶（Tenecteplase, TNK）以其高再通率在LVO所致卒中领域被广泛关注。TEMPO-1（TNK-Tissue-Type Plasminogen Activator Evaluation for Minor Ischemic Stroke With Proven Occlusion）的结果提示LVO所致轻型卒中患者发病12小时内使用0.1mg/kg或0.25mg/kg的替奈普酶进行溶栓，具有较好的安全性和可行性³。TEMPO-2（Tenecteplaseversus standard of care for minor ischaemic stroke with proven occlusion）（NCT02398656）是一项多中心前瞻性随机开放标签盲点（PROBE）对照优效性试验，旨在探索发病12小时内，0.25mg/kg的替奈普酶在血管闭塞所致轻型卒中的有效性和安全性。

2024年5月17日，在第10届ESOC大会上，来自加拿大的Shelagh Coutts教授公布了TEMPO-2的最终结果，且研究结果同步发表于Lancet⁴。

纳入标准：

1. 距最后正常时间12小时内；

2. 发病前mRS 0~2；

3. TIA或NIHSS≤5；

4. CTA提示颅内血管闭塞或CTP提示责任血管灌注区存在低灌；

5. ASPECTS≥7；

6. 无溶栓禁忌。

   
   

患者来自10个国家，25个中心。

分组：

TNK组：0.25mg/Kg TNK

对照组：根据各中心指南给予抗栓方案，至少给予单抗治疗

主要终点：神经功能回到发病前状态（将患者发病前的mRS进行2分类，若发病前mRS 0~1，90天mRS 0~1均为达到主要终点；若患者发病前mRS=2，90天mRS 0~2为达到主要终点）。

次要终点：

1）90天mRS回到基线水平或优于基线水平；

2）90天功能独立：mRS 0~2分；

3）4~8小时血管再通率（仅在拥有基线CTA的患者中进行评估）等。

安全终点：48小时内严重出血事件比例：包括症状性颅内出血（symptomatic intracranial haemorrhage，sICH）和严重颅外出血事件。

本研究计划纳入1274例患者，在中期分析后DSMB建议提前终止研究。最终，从2015年4月至2024年1月，TEMPO-2共纳入886例患者，其中432例为TNK组，454例为对照组。对照组有2例患者失访，最终884例患者纳入意向性分析。

意向性分析所纳入的患者发病至随机时间的中位数（IQR）为4.6（2.7, 7.5）小时，NIHSS中位数为2（1, 3）；17%（149/884）的患者在随机化时症状完全缓解，且大多数患者的基线NIHSS为0分[TNK组：57%（247/432）；对照组：50%（226/452]。在对照组中，57%的患者接受了阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗。两组的基线资料见下图。

意向性分析的结果提示，对照组中75%的患者达到了主要终点，而TNK组达到主要终点的比例为72%（RR[95%CI] : 0.96[0.88–1.04]）;在次要终点方面，两组间也无显著统计学差异。

在安全终点方面，TNK组的严重不良事件的发生概率显著高于对照组（23% vs 18%，P=0.045）；且TNK组发生sICH的比例也较对照组高（2% vs <1%，P=0.059）。

亚组分析的结果提示，在>80岁、女性患者中，不予以TNK静脉溶栓可能可以获得更好的预后。

此外，该研究有58%（515/884）的患者存在基线CTA确认的血管闭塞，且在随机4~8小时后复查CTA。TNK组4~8小时血管的再通率显著高于对照组（47.7% vs 21.6%, P<0.001）。

综上，TEMPO-2的结果提示，在发病12小时内，颅内动脉闭塞所致轻型卒中患者，尤其是非致残性卒中，不能从TNK静脉溶栓中获益，甚至可能造成危害。但值得注意的是，在此研究中，仅10%左右的患者为大血管闭塞，更多的患者为中度血管闭塞（M2、ACA及其远端），这也可能是对照组在仅接受抗板治疗的情况下血管再通率仍有21.6%的原因。虽然在亚组分析中，大血管闭塞的患者也未从TNK静脉溶栓中获益，但是样本量较小其效能有限，因此仍需进一步研究。

总之，漫漫的九年，TEMPO-2的结果为轻型卒中患者的治疗方式的选择提供了证据，同时也为我们带来了更多思考。

参考文献