研究简介

对于存在错配修复缺陷（dMMR）的Ⅲ期结肠癌患者，免疫检查点抑制剂联合辅助化疗的临床获益尚未明确。目前，Ⅲ期结肠癌的标准辅助化疗方案为氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂。Ⅲ期ATOMIC临床试验（注册号：NCT02912559）旨在评估在辅助化疗方案（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂，即mFOLFOX6方案）基础上，加用PD-L1抗体阿替利珠单抗（atezolizumab）能否改善dMMR型Ⅲ期结肠癌患者的预后。

本研究是美国国家癌症研究所（NCI）资助的一项多中心、随机、Ⅲ期临床试验。研究对象为经手术切除的Ⅲ期dMMR结肠腺癌（任何T分期、N1/N2、M0）患者，年龄≥12岁，肿瘤dMMR状态通过局部免疫组织化学方法检测，并进行了中心实验室验证。

患者按1∶1随机分配至两组，试验组接受mFOLFOX6方案联合阿替利珠单抗治疗12个周期（6个月），随后接受阿替利珠单抗单药治疗13个周期（总疗程12个月）；对照组仅接受mFOLFOX6方案治疗12个周期。随机化分层因素包括N分期（N1/N1c对N2）、T分期（T1~T3对T4）及肿瘤部位（近端结肠对远端结肠）。主要研究终点为无病生存（DFS）期；次要研究终点包括总生存（OS）期和不良反应谱。

主要疗效分析在意向治疗人群中进行，采用分层log-rank检验比较两组DFS期；采用分层Cox比例风险模型计算风险比（HR）及95%可信区间（CI）；采用Kaplan-Meier法估算3年DFS率。预设样本量为700例患者，当观察到165例DFS事件（达到计划事件数的50%和75%时进行中期分析）时，在假设生存时间呈指数分布、单侧检验水准α=0.025的条件下，可提供90%的统计效能以检测HR=0.6的差异。

2017年9月至2023年1月期间，共712例患者（含1例儿童）被随机分配至试验组（355例）或对照组（357例）。患者中位年龄为64岁，55.1%为女性。肿瘤特征：83.8%位于近端，46.1%为临床低危（T1~3N1），53.9%为高危[T4和（或）N2]。

第二次中期分析时，中位随访37.2个月，观察到124例DFS事件。试验组3年DFS率为86.4%，对照组为76.6%（HR=0.50，95%CI：0.35~0.72）。分层log-rank检验结果（P＜0.0001）超过预设疗效边界值（α=0.009）。对于经中心实验室确认为dMMR的患者，两组的3年DFS率分别为86.6%和77.1%（HR=0.53；95%CI：0.36~0.79），分层log-rank检验的P＜0.0007。亚组分析表明，试验组的生存获益在所有预设亚组（包括≥70岁患者、低危及高危人群）中均保持一致。OS数据尚未成熟。

安全性分析显示，试验组和对照组3~4级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为72.3%和59.2%，主要增加的事件为中性粒细胞减少。两组分别有2例和0例患者发生5级TRAE。

该研究显示，相较于单纯mFOLFOX6，阿替利珠单抗+mFOLFOX6辅助治疗可显著改善Ⅲ期结肠癌患者的DFS，使疾病复发或死亡风险显著降低50%，不良反应与化疗预期一致，联合治疗组严重白细胞减少的风险可控。因此，阿替利珠单抗+mFOLFOX6可被视为Ⅲ期dMMR结肠癌患者的治疗新标准。

编委点评

自2017年起，ATOMIC研究就以进行中研究（TPS）的形式多次在ASCO年会中亮相。TPS作为展示正在进行的重要临床研究的环节，本身就意味着研究的价值，学术界对该研究的最终结果关注已久。

在免疫治疗兴起后，dMMR肿瘤因其对免疫检查点抑制剂的显著敏感性而成为焦点。晚期dMMR肠癌患者中，从2020年的KEYNOTE-177研究到近期公布的CheckMate8HW研究，都明确证实了免疫治疗（无论是单免还是双免）相比传统化疗或靶向治疗具有很大的优势，已成为晚期dMMR患者的优先选择。

近年来，dMMR肠癌的新辅助免疫治疗同样取得了令人瞩目的成功。无论国内还是国外的研究，无论是单药方案还是双药方案，都显示出免疫治疗能为dMMR患者带来很高的病理学完全缓解（pCR）率，为相当一部分患者实现了器官保留（尤其是肛门保留）、功能保留的目标。

晚期和新辅助治疗中观察到的卓越疗效，促使研究者更加关注免疫治疗在术后辅助领域对dMMR人群的潜在价值。

ATOMIC研究将经手术切除的Ⅲ期dMMR结肠癌患者随机分组，对照组接受6个月FOLFOX化疗，试验组则在6个月FOLFOX基础上联合1年阿替利珠单抗治疗。研究设计始于2017年，当时KEYNOTE-177研究及CheckMate8HW研究等关键数据尚未公布，故选择在传统化疗基础上“叠加”免疫治疗作为对照方案，而非直接比较免疫治疗与化疗。这一设计在当时曾引发学术界关于是否应对dMMR人群采取更激进方案（直接豁免化疗）的探讨，反映出当时对该人群免疫治疗疗效的认识与信心尚不充分。

此次，ATOMIC研究的公布在证实辅助免疫显著获益的同时，也引发出若干待探索的核心问题与未来方向。

首先，免疫治疗的最佳干预阶段尚未明确。大量研究显示新辅助免疫治疗（单免或双免）疗效可观，如NICHE-2研究，该研究中试验组在第1天接受1剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，第15天时再接受1剂纳武利尤单抗治疗，并在治疗开始的6周内进行手术。在中位随访26个月期间，患者的DFS率可达100%。而ATOMIC研究中辅助化疗联合免疫（3年DFS率86.4%）虽优于单纯化疗，但疗效未达100%。引发关于免疫治疗效益最大化阶段（新辅助对辅助）及其相对优势的深入思考。

当期，由中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授牵头、联合浙江大学医学院附属第二医院等多中心开展的全国性Ⅲ期PACE研究正在进行。该研究在dMMRⅢ期结直肠癌术后患者中，将对照组按指南接受3个月或6个月辅助化疗（基于风险分层），而试验组则完全去除化疗，仅采用信迪利单抗进行6个月辅助免疫治疗，旨在为“去化疗”的临床可行性提供关键证据。

其次，免疫治疗的理想时长需要优化。新辅助短程研究的卓越疗效（NICHE-2研究、MSKCC研究等），促使我们反思辅助免疫是否需要长达1年，以及能否通过缩短疗程（如数周或数月）在维持疗效的同时改善安全性。

最后，在晚期dMMR患者中，双免联合一线治疗显示出优于单免的疗效，这种优势能否复制到辅助治疗中也是未来的重要探索方向。

综上，ATOMIC研究作为dMMR辅助免疫治疗领域首个“里程碑”式的Ⅲ期阳性研究，不仅为当前实践提供了变革性证据，更开启了围手术期治疗优化探索的新篇章。期待未来更多研究探索目前悬而未决的问题，以满足日益精细化的临床需求。

浙江大学医学院附属第二医院 袁瑛 审阅

中国医学论坛报 桂晶晶 整理

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