儿童恶性肿瘤，无论是好发癌肿或是肿瘤的生物学特性、治疗效果等均与成人恶性肿瘤有所不同，为加强大众对儿童恶性肿瘤的关注和认知，提高医生对儿童恶性肿瘤的诊治能力，今日肿瘤特邀儿童肿瘤学专家们，推出《儿童恶性肿瘤诊治专题》。

       今日我们邀请到的是国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院马晓莉教授，介绍儿童横纹肌肉瘤的诊治现状及研究进展。

       横纹肌肉瘤（RMS）是儿童最常见的软组织肉瘤，约占儿童恶性肿瘤的5%～7%，位于儿童颅外实体肿瘤第3位。2～5岁是发病高峰期，在>12岁患儿中，其死亡率明显升高。美国横纹肌肉瘤协作组（IRS）-V最新研究结果显示，RMS 3年无事件生存率（EFS）在低、中及高危组分别为88％、55%～76%以及<30%。

       基于我国诊疗数据，结合国际研究经验，中国儿童及青少年RMS协作组于2016年发布了《中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议》（CCCG-RMS-2016）。

       RMS起源于原始间叶组织，由不同分化阶段横纹肌母细胞组成，属于小圆蓝细胞肿瘤，肿瘤由小细胞组成，有大、圆、深染的细胞核，镜下可见骨骼肌排列，免疫组化显示多种骨骼肌标志物。世界卫生组织将RMS分为三种基本病理类型：①胚胎型（ERMS），包括葡萄簇状细胞型和梭形细胞型，细胞遗传学及分子生物学研究提示，部分ERMS存在11号染色体杂合缺失；②腺泡型（ARMS），部分存在染色体易位t（2；13）（q35；q14）或t（1；13）（q36；q14），分别形成融合基因PAX3-FKHR和PAX7-FKHR，前者融合蛋白与预后不良相关；③多形型或间变型，儿童罕见，间变型预后不佳。

       约10%～30% RMS患儿存在遗传学危险因素。德国软组织肉瘤协作组研究发现，p53、mdm-2和Ki-67在RMS中低水平表达，但在转移ERMS中可见p53的高表达。RMS与多种综合征相关，如李-佛美尼综合征、贝克威思-威德曼综合征、神经纤维瘤病1型等。近期研究表明，RMS存在哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）过表达及通路的激活。

       RMS原发部位以头颈部多见（40%），其次是泌尿生殖系统（25%）及四肢（20%）。白色人种发病率高于亚洲人及黑人，男女发病率比为1.5:1。RMS增殖快，浸润广，易发生淋巴结及远处器官转移，如肺、骨、骨髓、中枢神经系统、肝脏及腹膜后，远处器官转移较淋巴结转移更常见。病理检查是RMS确诊依据。RMS为高度恶性肿瘤，需行骨髓检查了解有无骨髓侵犯，脑膜旁区需行脑脊液检查。RMS的预后与其发生部位相关，预后良好的部位包括：泌尿生殖道、眼眶及非脑膜旁头颈部区域，预后不良的部位有脑膜旁区、躯干及四肢。

       现多采用基于影像学制定的临床分期系统，结合IRS术后-病理临床分组系统对RMS进行分期分组。IRS及儿童肿瘤学组（COG）根据病理亚型、术后病理分期和TNM分期，将RMS分为低、中、高危组。我国CCCG-RMS-2016在以上分组的基础上，增加了中枢侵犯组，即具有颅内侵犯、颅底骨侵蚀、颅神经麻痹、脑脊液阳性，以上任意一项者。

化疗

       VAC方案被认为是RMS经典化疗方案。COG ARST 0331研究结果显示，低危组患儿，将环磷酰胺总用量由26.4 g/m²，降低至4.8 g/m²（1.2 g/m²，共4个疗程），不影响预后，同时可降低毒性。D9803结果显示，VAC /VTC方案交替并不能改善中危组患儿的总体预后。ARST 0531主要评价了VAC/VI交替与单用VAC方案对中危组横纹肌肉瘤治疗效果的影响。ARST 0431研究中，在高危组患儿、脑膜旁区及脊柱旁患儿，采用了VI/VDC/I*E方案交替的强化疗方案。

       我国CCCG-RMS-2016首次提出中枢侵犯组的概念，此类患儿采用包括卡铂、异环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、放线菌素D及依托泊苷在内的六药联合化疗方案，可达到更好的中枢渗透性，前25周密集治疗，为后期放疗及手术治疗创造机会。

       难治/复发RMS，需考虑前期治疗因素，对于低危组患儿，应用VA方案复发者，通常VAC/VI方案交替使用是有效的。VAC方案治疗失败者，可考虑VDC/I*E方案交替。

       （注：V-长春新碱；A-放线菌素D；C-环磷酰胺；T-托泊替康；I-伊立替康；D-阿霉素；I*-异环磷酰胺；E-依托泊苷）

放疗

       放疗是重要的局部控制措施。除IRS术后病理分组为I组ERMS外，余患儿均需放疗。D9803研究结果显示，IRS I/II组的ARMS局部控制效果良好。局部治疗失败占IRS III组患儿首发事件的63%，其发生与组织亚型、淋巴结转移无明确相关性。在IRS-III和IRS-IV等RMS系列研究中发现，肿瘤直径>5 cm，放疗的局部控制率一直没有明显变化。而IRS-II～IRS-IV研究发现，早期放疗可降低高危脑膜旁RMS的局部治疗失败率。D9803方案中，对部分高危脑膜旁RMS进行延迟放疗。在出现颅神经麻痹（CNP）和颅底骨侵蚀（CBBE）的患儿中，D9803的延迟放疗和IRS-IV的早期放疗，两者局部控制失败率无显著差异。

       除了传统的外放疗，质子治疗及近距离放疗也越来越多地应用于儿童RMS患者的局部控制，其主要优势是可明显减轻放疗的远期副作用。

手术治疗

       手术在RMS患者治疗中的价值取决于肿瘤部位，手术治疗需考虑操作可行性、功能保留及美观需求。眼眶RMS通常仅需放、化疗即可达到良好的治疗效果。脑膜旁区RMS手术切除难度大。前列腺、膀胱RMS，通常先予放、化疗，若仍有残留病灶，再行手术切除。四肢RMS以腺泡型居多，易发生淋巴结及血行转移，建议先予放、化疗，手术尽量保留患肢功能。

靶向治疗

       随着肿瘤分子靶向治疗的进展，在传统化疗基础上加入靶向药物治疗儿童RMS，取得了一定的治疗效果，mTOR抑制剂，如西罗莫司目前已应用于RMS的治疗；克唑替尼是全球第一个小分子间变淋巴瘤激酶（ALK）和酪氨酸激酶（c-MET）双靶点口服抑制剂，其在RMS的应用也是安全的，遗憾的是ALK在儿童RMS中的过表达并不常见；贝伐珠单抗在难治/复发RMS中也取得了一定的治疗反应率。COG方案 ARST 08P1，在VI/VDC/I*E/VAC 联合化疗基础上，加入替莫唑胺和抗胰岛素样生长因子-I受体（IGF-IR）人单克隆抗体西妥木单抗（cixutumumab）。COG对于难治/复发RMS的方案是，在长春瑞滨联合环磷酰胺基础上，加上坦罗莫司（temsirolimus）/贝伐珠单抗，取得了较高的治疗反应率。放疗与卡铂及伊立替康联用可增强治疗效果。

       随着对RMS生物学特性研究的不断深入，分子靶向治疗将越来越多地应用于RMS的治疗。综合传统放、化疗，手术治疗及分子靶向治疗将为患儿提供更加有效的、个体化治疗策略。

       未来，希望能借助中国抗癌协会、小儿血液肿瘤专业委员会及中华医学会儿科分会肿瘤学组的平台，深入开展RMS多中心临床研究，构建完善的研究体系，提高我国儿童RMS诊治水平。

本文首发于《中国医学论坛报》5月30日B1版

作者 | 马晓莉  段超（国家儿童医学中心  首都医科大学附属北京儿童医院）

编辑 | 刘婷（中国医学论坛报）