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静心而论 | 孙艺红教授：恩格列净使心力衰竭恶化患者获益

2022-12-27作者：liuy资讯

前言

心力衰竭（HF）是指由于心脏结构或功能异常导致心室收缩或充盈障碍，继而引起症状和体征的复杂临床综合征^[1]。HF患者常反复住院，病死率高，不但给患者造成极大地痛苦，也给医疗卫生体系造成巨大的疾病负担和经济负担。有研究表明，心力衰竭是 65 岁以上患者住院的首要原因，因心力衰竭住院（HHF）后24%的患者在出院后 30 天内再次入院，60-90天内再入院率高达30%，且大约10%的患者在HHF后1个月内死亡^[2-5]。

近年在 EMPEROR-Reduced 和 EMPEROR-Preserved 研究中发现，射血分数下降的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者接受恩格列净治疗后，在减少心血管（CV）死亡或 HHF 方面有早期获益^[6-9]，但在改善因急性HF住院患者的治疗方面仍存在迫切的未满足的需求。EMPULSE 研究是针对急性HF (不考虑 LVEF，无论心衰新发或慢性心衰失代偿) 住院患者院内起始恩格列净治疗的专项研究^[10,11]，是对EMPEROR-Reduced 和 EMPEROR-Preserved 研究的延伸和补充。我们有幸邀请到中日友好医院心脏内科孙艺红教授，带领我们一起学习急性HF诊疗的最新EMPULSE 研究进展。

孙艺红教授

主任医师，博士生导师，中日友好医院心脏科副主任

兼任中华医学会心血管病分会心力衰竭学组成员

中国医师协会心血管病分会血栓学组委员

中国医师协会检验分会心血管病专家委员会副主任委员

欧洲心脏病学学会委员（FESC）

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孙艺红教授访谈视频

SGLT2抑制剂与心力衰竭恶化患者的优化治疗

EMPULSE研究背景

HF的早期诊断和干预是获得良好预后的关键，药物治疗可有效改善患者的生活质量，是HF患者控制病情的重要干预措施。院内起始治疗是长期坚持用药的最佳预测因素之一，住院期间早期干预治疗有利于增加患者的长期治疗依从性^[12,13]。在HF住院的急性阶段，经常出现比较明显的容量和电解质的变化以及血液动力学变化，在这个阶段开始使用SGLT2抑制剂-恩格列净治疗是否安全仍不确定，用于急性心力衰竭住院患者时能否改善临床预后尚不清楚。

EMPULSE研究对象

入选标准：（1）当前主要诊断 AHF (新发性或失代偿慢性 HF) 住院，(不论 EF 如何)；（2）满足病情稳定标准 — 收缩压 ≥100 mmHg，且在之前的 6 小时内无低血压症状；随机化前 6 小时内未增加 IV 利尿药剂量；随机化前 6 小时内未使用 IV 血管扩张药(包括硝酸盐类)；随机化前 24 小时内未使用正性肌力药物—必须符合以上所有标准方可入选；（3）在入院后 ≥24 小时且不迟于 5 天 (在病情稳定后且仍在住院的情况下尽早) 进行随机化；（4）NT-pro BNP 或 BNP 升高：不伴 AF：NT-pro BNP ≥1600 pg/mL 或 BNP ≥400 pg/mL，伴 AF：NT-pro BNP ≥2400 pg/mL 或 BNP ≥600 pg/mL；（5）已接受最小剂量 (40mg) IV 呋塞米 (或其他 IV 髓袢利尿药等效剂量) 治疗。

排除标准：（1）心源性休克；（2）继发性 HHF (如继发于急性 MI、肺栓塞等)；（3）计划进行或过去 30 天内曾进行血运重建或重大心脏手术/干预/器械植入；（4）过去 90 天内曾发生 ACS、MI、卒中或 TIA；（5）eGFR <20 mL/min/1.73 m² ；（6）1型糖尿病。

主要观察指标：急性HF状态（新发与失代偿的慢性HF）、糖尿病状态、年龄、性别、地理区域、基线 N-末端脑钠肽（NT-proBNP）、肾脏功能、心房颤动状态和LVEF亚组。

EMPULSE研究方法

EMPULSE研究为双盲试验，将530名主要诊断为急性新发或失代偿性慢性HF的患者，无论其左心室射血分数如何，被随机分配到接受恩格列净10mg，每天1次治疗或安慰剂治疗。当临床病情稳定时，患者在院内被随机分配为两组（从入院到随机化的中位时间为3天），并接受90天的治疗。试验主要终点事件为任何原因导致的死亡、心力衰竭事件的数量和首次发生心力衰竭的时间、治疗 90 天后堪萨斯城心肌病调查表总症状评分（KCCQ-TSS）相对于基线的变化≥5分的复合终点，以win ratio法评估恩格列净治疗的临床获益情况。

EMPULSE研究结果

从2020年6月到2021年2月，共有 566名患者接受了筛查，530名患者被纳入研究。530名患者被随机分配到15个国家的118个医学中心接受恩格列净治疗（n=265）或安慰剂治疗（n=265）。随机患者的基线特征：年龄中位数为 71岁（IQR，61-78岁），34%为女性，78%为白人，从入院到随机化的中位时间是3天（IQR，2-4天），其他患者特征和基线药物在各治疗组之间是平衡的（表1）。

表1. 恩格列净组与安慰剂组的基线特征

_{（除另有说明外，数值均为中位数-IQR）}

采用win ratio统计方法进行评估后，恩格列净组在53.9%的配对比较中处于优势地位，安慰剂组处于劣势地位，有 6.4%的比较结果是并列的（图1）。因此，恩格列净组的win ratio为1.36（95%CI：1.09-1.68，P=0.0054），说明接受恩格列净治疗的患者取得临床获益的概率比接受安慰剂的患者高36%。

图1. 主要终点事件和组成部分

注：数字反映占所有比较的百分比，就win ratio的各个部分而言，这些数字不反映随机比较。*包含死亡、HFE 数量(包括 HHF、HF 急诊和计划外门诊)、首次发生 HFE 的时间和治疗 90 天后 KCCQ-TSS 相对基线变化的复合终点。

亚组分析表明，无论患者是急性新发 HF 还是失代偿慢性 HF，其临床获益都是一致的；且临床获益与 LVEF 无关 (包括 HFrEF 或 HFpEF 的患者)（表2）。

表2. 主要终点的亚组分析

研究不良事件报道

恩格列净具有良好的耐受性。在恩格列净和安慰剂治疗的患者中，不良事件发生概率类似。

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图2. 不良事件发生情况

EMPULSE研究结论

综上研究结果表明，因急性心力衰竭而住院的患者院内起始恩格列净治疗耐受性良好，并在开始治疗后90天内产生明显的临床效益。恩格列净可改善急性HF稳定后患者的症状和生存质量、减少心衰事件的发生。

专家总结

既往EMPEROR-Reduced 和 EMPEROR-Preserved 研究已肯定了恩格列净在慢性HF治疗中的良好疗效，而EMPULSE研究结果进一步肯定了恩格列净在急性HF患者稳定后早期使用的疗效和安全性。EMPULSE研究表明，因急性 HF 住院并接受恩格列净治疗的患者取得临床获益的概率比接受安慰剂的患者高36%；恩格列净在HFrEF 患者与 HFpEF 患者以及新发或失代偿慢性HF患者的临床获益是一致的，恩格列净是首个在全射血分数范围内显著降低 CV 死亡或 HHF 风险的 HF 药物，且恩格列净在HF患者治疗中耐受性良好，其总体安全性数据与以往研究一致。因此，可以得出结论，在因急性HF住院的患者稳定后可将恩格列净作为常规治疗的一部分。

未来随着更多真实世界研究的开展，相信会进一步丰富恩格列净在HF治疗方面的循证证据。

参考文献：

[1] 李莹莹,王华.《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》解读——从新指南看治疗进展[J].中国心血管杂志,2022,27(05):417-421.

[2] Azad N, Lemay G. Management of chronic heart failure in the older population. J Geriatr Cardiol. 2014;11(4):329-337.

[3] Krumholz HM, Merrill AR, Schone EM, et al. Patterns of hospital performance in acute myocardial infarction and heart failure 30-day mortality and readmission. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009;2(5):407-413.

[4] Fonarow GC, Stough WG, Abraham WT, et al. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry. J Am Coll Cardiol. 2007;50(8):768-777.

[5] Bueno H, Ross JS, Wang Y, et al. Trends in length of stay and short-term outcomes among Medicare patients hospitalized for heart failure, 1993-2006. JAMA. 2010;303(21):2141-2147.

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[7] Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021;385(16):1451-1461.

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[9] Packer M, Butler J, Zannad F, et al. Effect of Empagliflozin on Worsening Heart Failure Events in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: EMPEROR-Preserved Trial. Circulation. 2021;144(16):1284-1294.

[10] Tromp J, Ponikowski P, Salsali A, et al. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibition in patients hospitalized for acute decompensated heart failure: rationale for and design of the EMPULSE trial. Eur J Heart Fail. 2021;23(5):826-834.

[11] Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med. 2022;28(3):568-574.

[12] Curtis LH, Mi X, Qualls LG, et al. Transitional adherence and persistence in the use of aldosterone antagonist therapy in patients with heart failure. Am Heart J. 2013;165(6):979-986.

[13] Butler J, Arbogast PG, Daugherty J, Jain MK, Ray WA, Griffin MR. Outpatient utilization of angiotensin-converting enzyme inhibitors among heart failure patients after hospital discharge. J Am Coll Cardiol. 2004;43(11):2036-2043.

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