糖皮质激素分为内源性和外源性。内源性糖皮质激素是由自身的肾上腺皮质束状带细胞合成和分泌，包括可的松和氢化可的松，氢化可的松需要在肾脏转化为可的松才能发挥作用。内源性糖皮质激素是“应激激素”，正常情况下其在体内的含量比较低，但会影响几乎所有细胞类型的代谢过程，抗炎作用弱，受下丘脑-垂体-肾上腺轴调节。外源性糖皮质激素又称合成糖皮质激素，具有强大的抗炎作用。根据半衰期的长短，分为短效(如：可的松、氢化可的松)、中效(如：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙)和长效(如：地塞米松、倍他米松)。其中，短效糖皮质激素的抗炎强度最弱，长效糖皮质激素的抗炎强度最强。

糖皮质激素的抗炎作用机制包括基因组效应、非基因组效应和线粒体信号途径。①基因组效应（经典途径）：糖皮质激素受体α（GRα）位于细胞质、无活性、与共同伴侣分子如热休克蛋白和亲免疫蛋白FKBP结合，与配体糖皮质激素结合后，GRα激活、GC-GRα复合物易位到细胞核，与糖皮质激素反应元件（GREs，直接基因组效应）和/或其他转录因子，如核因子-κB（NF-κB）和AP1（间接基因组效应-反式抑制）相互作用，以调节糖皮质激素反应基因的活性，约占人类基因组的20%。经典途径通常30 min至数小时起效，有GRα饱和度性。甲强龙80～100 mg等效单剂量几乎就可以使GRα达到完全饱和。②非基因组效应（非经典途径）：GC激活膜结合GR可以迅速诱导几种激酶的活性，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）；抑制磷脂酶A2a（PLA2a）或磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）；刺激内皮型一氧化氮（eNOS）通路，增加AnnexinA1的分泌。几秒钟到数分钟起效，需要更高浓度的糖皮质激素，具有量效关系。③线粒体信号途径：GRα易位到线粒体，与线粒体DNA GREs相互作用，调节线粒体基因的活性；增加线粒体膜电位、钙缓冲能力、抗氧化能力和抵抗凋亡信号。

不同糖皮质激素的基因组效应与非基因组效应存在差别。以地塞米松为参照，甲强龙的基因组效应和非基因组效应均强于氢化可的松。与其他糖皮质激素相比，甲强龙分布体积更大，在肺内保留时间较长，因此导致肺内浓度增加。

关于糖皮质激素在ARDS中的使用，数十年来一直存在争议，涉及糖皮质激素的适用人群、起始时间、剂量、方式、持续时间等诸多问题。

在RECOVERY研究中，地塞米松6 mg qd×10天，可降低呼吸支持（有创机械通气，氧疗）的COVID-19患者28天死亡率。该试验进展迅速，在试验方案首次起草近100天后，初步结果于2020年6月16日宣布，并在当天晚些时候被英国采用。荟萃分析显示，非COVID-19所致ARDS患者也能从糖皮质激素治疗中获益。

糖皮质激素早期开始（最好在诊断后6小时内），在稳态纠正达到耗竭之前，对于减少重要器官支持期间的非稳态负荷的急性和长期负面影响至关重要。在2020年发表的一项多中心、随机对照试验从西班牙各地教学医院的17个ICU中共纳入277例中重度ARDS患者（PaO2/FiO2≤200 mmHg，PEEP≥10 cmH2O，FiO2≥0.5，ARDS起病24小时），分为地塞米松组（139例）和对照组（138例）。地塞米松组第1～5天予地塞米松20 mg，第6～10天予地塞米松10 mg。两组患者均采用肺保护性机械通气。结果发现：早期使用地塞米松可以减轻中至重度ARDS患者病情；并且患者的全因死亡率、ICU死亡率、医院死亡率均下降，28天无机械通气时间延长，不良事件（ICU高血糖、ICU新发感染、气压伤等）未见明显增加。相关荟萃分析也显示，ARDS患者早期启动糖皮质激素治疗是可以获益的。

2006年一项多中心随机对照研究纳入了180例发病7～28天的ARDS患者，进行为期180天的生存状态随访，分为对照组和甲强龙组。结果发现：氧合指数、平台压、呼吸系统顺应性在治疗的第3、4、7天得到明显改善，血管活性药物使用减少，IL-6水平下降，提示甲强龙与氧合、呼吸系统顺应性、血压的改善以及IL-6减少相关。甲强龙与ARDS发病后>14天入组患者的60天和180天死亡率增加显著有关；甲强龙在最初28天内延长了无机械通气和无休克天数，与血管活性药物治疗天数的减少有关；甲强龙不增加感染并发症的发生率，但与更高的神经肌肉无力发生率相关。

糖皮质激素的给药方案有三种方式：第一种是先给负荷量，然后再持续泵入。第二种是间断给药，第三种是持续泵入。对于甲强龙和氢化可的松，第一种给药方式最好，因为初始负荷剂量能够达到接近最大GRα饱和度，研究显示，当GCα达到最大饱和度，才能更好地发挥对炎症因子的抑制作用。而连续的输注剂量使得糖皮质激素保持在持续的高暴露水平，靶器官和组织中糖皮质激素效应的维持取决于效应部位持续糖皮质激素的局部暴露或暴露后的持续时间。例如，甲强龙1 mg/kg负荷剂量，然后连续输注1 mg/（kg·d）。事实上，间歇给药（给药间隔为8或24小时）会导致相当长的时间段没有糖皮质激素血清暴露。

研究显示，ARDS患者接受1 mg/kg负荷剂量、随后连续输注1 mg/（kg·d），甲强龙清除率随时间依赖性增加。第1天使用较高浓度的甲强龙，由于甲强龙清除能力受损，其浓度高到足以触发GC基因组和非基因组效应，能够快速抑制全身炎症反应。治疗2天内，部分炎症控制，继发于药物代谢活性重建，肝脏清除强龙增加。第3天之后，甲强龙浓度保持在稳定，发挥长期持续的抗炎活性。研究发现负荷剂量+输注的给药方式能够使ARDS患者在住院死亡率和机械通气时长方面有更好的获益。

在用药过程中，要保持治疗效果，维持组织稳态的持续和恢复；同时逐渐减量，使下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）逐渐恢复，防止因快速减药反弹而引起的全身炎症复发。治疗3～14天后糖皮质激素突然停药，约1/3的患者会出现炎症反弹，临床复发严重，并伴有死亡率增加的潜在信号。2017年，美国和欧洲重症协会发布的早期ARDS甲强龙治疗方案推荐，一旦确诊ARDS，首先给予80 mg负荷剂量甲强龙，随后仍以80 mg的剂量24小时持续泵入，2周后减量至40 mg；拔管后继续静脉滴注5天。随着炎症的抑制和HPA轴的恢复，在第4周逐渐减量为20 mg和10 mg。

早期ARDS患者甲强龙治疗方案

研究也发现, 延长(≥7天)低至中等剂量糖皮质激素是针对ARDS核心发病机制的干预措施。

不同的糖皮质激素有什么区别？目前并没有相关的头对头研究。2020年发表的一项前瞻性荟萃分析探讨了全身性应用皮质类固醇与COVID-19危重患者死亡率之间的关联，研究纳入了7项调查COVID-19危重症成人患者的随机对照试验（n=1703），结果显示：28天死亡率显著降低（32.7% vs. 41.5%）；3种皮质类固醇（地塞米松、氢化可的松、甲强龙）生存获益无显著差异。

有研究发现，激活的GRα及线粒体功能和必需维生素储备相互依赖，延长糖皮质激素治疗时间，同时快速纠正维生素缺乏，可以提高细胞反应性。硫胺素(维生素B1)、抗坏血酸(维生素C)和维生素D，对GR和线粒体正常功能非常重要，但在危重疾病中，它们的储备会很快耗尽。

在应用糖皮质激素过程中，我们要评估治疗反应，例如：肺损伤评分、SOFA评分以及炎症指标C反应蛋白（CRP）。此外，还要监测不良反应及并发症，例如有无院感发生（PCT、分钟通气量、支气管镜），有无血糖升高，有无神经肌肉无力、精神影响或消化道出血等。

2024年美国胸科学会官方临床实践指南《成人急性呼吸窘迫综合征患者管理的更新》推荐从诊断为ARDS就可以有条件地应用糖皮激素；但机械通气>14天开始使用可能会增加有害风险；对于免疫抑制、代谢综合征或已知或增加真菌、寄生虫或分枝杆菌感染风险的患者，应更密切地监测不良反应。此外，最佳的治疗方案，包括皮质类固醇的类型，尚不清楚；对于激素敏感性病因患者，应根据具体情况制定治疗方案；对于其他患者，可使用既往RCT方案；对于迅速改善的患者，在拔管时考虑停药。

2024年美国重症监护医学会和欧洲重症监护医学会发布了《皮质类固醇治疗脓毒症、急性呼吸窘迫综合征和社区获得性肺炎指南重点更新》，与2017年发布的建议书相比，更新版指南对于激素的推荐更加开放和包容。2017年建议书中，对早期中至重度ARDS患者，激素的使用是有条件的推荐；而2024版指南建议对ARDS成人住院患者予皮质类固醇治疗，且在24小时内、72小时内和7～21天，均有不同的剂量推荐。

糖皮质激素治疗ARDS，是否应常规应用？目前的循证医学证据大多支持糖皮质激素应用，但也有很多研究得到了负性结果或者没有显示出明显的差别，这可能源于研究设计的差异，如ARDS的原因、剂量、开始时间、持续时间、治疗停止方式和糖皮质激素的类型等。另外，不同指南的建议存在一些差异，并且经常更新，在现实生活中广泛实施比较困难。理想的糖皮质激素治疗方案可能因患者表型不同而异。