叶雨洁 综述  黄湘华 审校

摘 要

近年来,系统性轻链型(AL型)淀粉样变性治疗药物的发展与应用极大改善了患者的生存率,但这些药物的相关副作用,特别是心脏毒副作用,严重影响了患者的生活质量及生存率。因此,预防与药物治疗相关的心血管毒性,监测心血管并发症并及时处理具有重要意义。本文就治疗AL型淀粉样变性的药物所致心血管不良反应作一综述。

ABSTRACT

In recent years, the development and application of therapeutic drugs for systemic light chain (AL) amyloidosis have greatly improved the survival rate of AL patients. However, the related side effects of these drugs, especially cardiac toxicity, seriously affect the quality of life and survival rate of patients. Therefore, the prevention and treatment of cardiovascular toxicity, monitoring of cardiovascular complications, and timely management are of great significance. This article provides a review of cardiovascular adverse reactions caused by therapeutic drugs for AL type amyloidosis.

系统性轻链型(AL型)淀粉样变性是指由单克隆轻链作为前体物质形成的淀粉样蛋白沉积至多种组织器官而导致组织损伤和器官功能障碍的一种疾病。肾脏和心脏是最常见的受累器官,其他受累器官包括肝脏、自主或外周神经、消化道、皮肤软组织等。目前治疗旨在降低单克隆免疫球蛋白轻链的水平,阻止淀粉样蛋白在重要脏器的沉积,减轻蛋白沉积导致的器官功能障碍。

近年来,自体造血干细胞移植(ASCT)技术的发展,以及蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等新型药物的广泛应用,显著延长了 AL型淀粉样变性患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。然而,大多数治疗方案均有潜在心血管毒性,目前部分药物的心血管毒性机制已得到阐明(表1)。如何降低药物治疗相关副作用,特别是降低心血管事件发生率是AL型淀粉样变性治疗过程中值得关注的问题。

欧洲心脏病学会心力衰竭协会(HFA)与国际心脏肿瘤学会(ICOS)联合发布HFA-ICOS心脏毒性风险评分表,根据《2022版欧洲心脏病学会(ESC)肿瘤治疗指南》,所有计划接受具有潜在心脏毒性抗肿瘤治疗的患者推荐使用 HFA-ICOS进行心血管基线风险评估[4],目前已针对不同潜在心脏毒性抗肿瘤治疗制订了基线心血管风险评估表,可将肿瘤患者分为有低、中、高和极高危的心血管并发症风险,高或极高风险患者推荐转诊至心血管专科,制订降低风险的策略。评估方法包括心脏生物标志物、心脏超声、心电图,另外需结合年龄、性别、遗传、心血管疾病或心脏毒性治疗的病史,以及是否合并高血压、糖尿病等进行风险预测。生物标志物包括肌钙蛋白(cTn)、脑利钠肽(NP)等,治疗期间心脏生物标志物测量可用于肿瘤治疗相关心功能不全(CTRCD)的筛查,但是目前尚未建立公认的生物标志物参考值,是因为NP和cTn的水平可能会因地区差异而不同,也可因多种因素(年龄、性别、肾功能、肥胖、感染、房颤和肺栓塞)而变化。因此,生物标志物的增加应根据临床实际情况(癌症治疗和合并症)来解释。治疗期间通过超声心动图得到左室射血分数(LVEF)和整体纵向应变(GLS)指标的变化能诊断肿瘤治疗相关心血管毒性(CTR-CUT)。研究表明,LVEF下降幅度>10%,且低于正常值下限,或左心室收缩的GLS比基线下降>15%,提示存在心脏毒性的风险[5]。

欧洲肿瘤内科学会发布的《欧洲医学肿瘤学会专家共识》建议在肿瘤治疗之前、期间和之后都进行心血管疾病的监测,监测手段与治疗前风险评估类似,同时需要根据患者的基线心血管风险、抗肿瘤治疗的方案及现存心血管疾病, 确定治疗期间进行心脏监测的频率。指南根据不同抗肿瘤药物方案,发布了不同的监测方法和流程[4]。

自体造血干细胞移植(ASCT)   

ASCT是治疗AL型淀粉样变性的有效方法,许多患者可获得长期缓解或根治,但ASCT可引起脏器损伤,可能成为影响患者生存的重要因素,其中,心血管事件是移植早期死亡的重要原因。一项回顾性研究中,24例接受ASCT的AL型淀粉样变性患者在围移植期共发生512起心律失常事件,最常见的是非持续性室性心动过速(n=267),其次是窦性心动过速(n=110)、室性早搏 (n=56)[6]。Arun等[7]报道91例患者移植期间,房颤发生率为13%,且大多数患者无房颤病史。Girnius等[8]进行的回顾性队列研究中,30%的患者在ASCT后出现3/4级心血管毒性,49%出现心律失常。除上述的心律失常外,移植期间另一种常见的不良事件,慢性心力衰竭患者在经历稳定的治疗后出现心力衰竭症状和体征加重。Bleeker等[9]的研究显示,超过一半的患者在移植后30 d内LVEF下降,大约5.6%的患者LVEF降低≥10%且绝对值低于50%。移植相关死亡率较高,因此需根据年龄、一般状态和脏器受累程度评估患者是否适合进行ASCT。

美法仑   

美法仑和地塞米松(M-Dex)治疗方案总体上耐受性良好, 血液学应答率和器官应答率高,但起效缓慢。美法仑可诱发心律失常、心力衰竭等。Palladini等[10]对46例患者进行了M-Dex治疗,9例(20%)在中位随访5月后死亡,其中8名有严重心脏受累,分别死于心力衰竭(6例)和猝死(2例)。一项研究中40例晚期心脏受累的患者接受M-Dex治疗,结果显示反应率低,生存时间短,在死亡的患者中,76%(22/29)死于猝死或疾病进展[11]。

地塞米松

地塞米松广泛用于AL型淀粉样变性的治疗方案,其与严重的心血管毒性无直接关系,但长期使用可引起水钠潴留、高血压和糖尿病,间接增加心血管事件的风险。19例患者接受1个周期地塞米松40 mg/d治疗后,有11例出现水肿,第2个周期将剂量减半后症状缓解[12]。另一项比较来那度胺联合不同剂量地塞米松的随机对照试验中(n=353),接受低剂量地塞米松组患者12%发生静脉血栓栓塞,而高剂量组为26%,证实了地塞米松对心血管事件发生率的影响[13]。

蛋白酶体抑制剂(PI)

目前常见的PI包括硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米。与其他组织相比,心肌细胞蛋白酶体活性高,因此对PI较敏感[14]。PI可引发心肌细胞中泛素-蛋白酶体系统紊乱,线粒体功能障碍,内质网应激增加,心肌细胞内错误折叠的蛋白积累,导致心肌细胞损伤。

免疫调节药物(IMiD)   IMiD包括沙利度胺及其衍生物(来那度胺和泊马度胺)。IMiD治疗后NT-proBNP会升高,这可能与药物诱导的潜在心血管毒性或液体滞留有关。另外,使用IMiD治疗,尤其是与皮质类固醇及其他化疗药物联合使用时,可能会增加静脉血栓栓塞的风险[5]。

抗肿瘤治疗过程中出现心血管事件时推荐多学科团队协同讨论。有研究发现血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、他汀等药物对抗肿瘤治疗所致心肌损害有保护作用。心血管疾病的防治应遵循特定心血管疾病的指南,其中ESC指南对于肿瘤治疗相关的心功能不全、心律失常、血栓栓塞等诊断及治疗均有提及[4]。对于AL型淀粉样变性患者CTRCD的处理,主要基于对症治疗。利尿剂是治疗的基石,通常将袢利尿剂与盐皮质激素受体拮抗剂联合使用。ACEI、ARB、硝酸酯类药物均可有效改善心力衰竭症状,但对于自主神经受累的AL型淀粉样变性患者,可能会加重直立性低血压,临床上应加强监测并及时调整药物剂量。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号