编者按：阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性脑部疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会功能减退。近年来，在AD发病机制研究方面取得了一定的突破，例如脑肠轴等关键领域。研究表明，肠脑轴的相互影响能调节炎症反应和免疫稳态。针对上述热门议题，在2023年11月18日中国老年医学和老年健康产业大会召开期间，中国医学论坛报特别邀请到河北医科大学第一医院顾平教授、天津医科大学总医院张楠教授和四川省人民医院韦永胜教授接受采访。

AD的发病机制尚未完全明确，已知的主要包括脑肠轴、磷酸化tau蛋白沉积、Aβ级联反应、氧化应激、炎症以及胆碱能神经元丢失等。近年来，脑肠轴逐渐成为研究热点。有研究显示通过干预脑肠轴调节肠道菌群失衡，抑制炎症反应，尤其是大脑的炎症反应，有助于延缓疾病进展并改善AD症状。

谈及当前临床AD治疗的瓶颈，顾平教授表示，现有临床药物主要针对症状，难以针对病因，特别是对于中晚期患者，症状难以得到有效控制。因此，肠道菌群有望成为早期干预的治疗靶点，为AD治疗开启新视角。甘露特钠胶囊可通过脑肠轴系统性地应对AD复杂的发病机制，为AD患者提供新的治疗选择。

AD的患病率逐年上升，已成为我国及全球亟待解决的健康问题。针对这一现状，2020年国家卫生健康委员会提出了“双80”目标，即公众对老年痴呆防治知识知晓率达80%，社区老年人认知功能筛查率达80%。此外，随着全球人口老龄化速度加快，老年人群同时患有多种慢性病的共病情况也愈发普遍，给我国医疗卫生系统带来了严峻挑战。《“十四五”国民健康规划》中指出，“我国面临多重疾病威胁并存、多种健康影响因素交织的复杂局面”。

顾平教授针对此问题指出，老年人通常患有多种慢性疾病，如高血压、糖尿病、冠心病、脑血管病等，这些共病都是AD的危险因素，且会导致病情加重。许多患者往往在发病约5年左右才被家人带到医院就诊。因此，推动治疗关口前移至关重要。实现早期诊断的关键措施包括在社区设立记忆小屋，为老年人群提供记忆筛查服务，并对重点人群进行有针对性的干预。通过这些方法，可以助力早期发现AD，为患者提供更好的治疗机会，降低疾病对生活质量的影响。

目前，我国超过90%的痴呆患者伴有痴呆精神行为症状（BPSD），这无疑加重了AD患者的负担。顾教授强调，一旦早期症状出现，应及时进行干预。然而，在早期使用抗精神病药物可能会带来一定风险。首先，可能导致心脏传导抑制；其次，增加患代谢综合征的风险；此外，长期使用抗精神病药物也是认知功能减退的重要因素。因此，应谨慎选择药物，并密切关注患者的身体状况。

2023年1月，华盛顿大学教授美国神经协会主席David M. Holtzman教授团队和芝加哥大学神经生物学系分子神经生物学中心主任Sangram S. Sisodia教授团队在《Science》上共同发表的研究证实了肠道菌群调节神经退行性疾病的机制。这一研究与此前中国科学院上海药物研究所学术所长耿美玉教授的研究成果相一致，再次印证了AD的脑肠轴机制。

基于上述研究，张楠教授进一步阐述道，肠道菌群的紊乱与神经系统退行性疾病存在关联，肠道菌群不仅影响神经递质的生成，还充当了天然屏障。菌群破坏可能导致免疫系统失衡，进而引发神经系统炎症反应和一系列神经退行性变化。

张楠教授所在的天津医科大学总医院率先设立认知障碍门诊，并在国内领先采用多分子探针正电子发射型断层扫描（PET）技术进行AD的早期诊断。AD常见的生物标志物包括脑脊液与PET检测的β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白。尽管这两种检测方法目前具有较高的准确性，但脑脊液检测为有创性检查，而PET设备的可及性受限，加之价格昂贵，导致许多患者未能得到早期精准诊断。张楠教授表示，在AD的前驱期，即轻度认知障碍阶段，患者已出现肠道菌群异常。因此肠道菌群作为AD的生物标志物，具有较高的应用前景。肠道菌群通过神经炎症通路参与AD的发病过程，早于Aβ等病理特征出现，并促进AD病理进展。在2023年版的《前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识》中，也提出了基于多种肠道微生物、代谢物以及微生物和代谢物组合的模型有助于AD早期诊断的观点。

当前，AD的治疗现状并不乐观，许多患者未能得到早期识别。就诊率较低、治疗依从性不佳以及患者自行停药等现象仍较为普遍。张楠教授强调，早期治疗与全程管理同样至关重要。临床医生应确保患者长期坚持服药，接受全程治疗，以使患者获得最佳治疗效果。此外，在选择药物时，需充分考虑患者个体特点，选用与其他药物相互作用较少，便于患者长期坚持服用的药物。

目前，我国约有1000万AD患者，且共病比例较高，给众多家庭带来了沉重负担，同时也引发了严重的社会问题。传统的抗AD药物主要包括两大类：一类是胆碱脂酶抑制剂，另一类是以美金刚为代表的兴奋性氨基酸受体拮抗剂。虽然在初期，这些传统AD治疗药物具有一定的疗效，但随着疾病进展和治疗时间的延长，疗效会逐渐减弱，这也是临床常提到的“蜜月期”问题。

面临困境的原因可能与传统抗AD药物的作用机制有关。传统AD治疗药物均为单一靶向，而基于脑肠轴理论的治疗方案则涵盖了多个靶点。甘露特钠凭借其独特的作用机制，能够在改善认知功能和精神行为问题、延缓AD进程等方面帮助AD患者取得长期获益。

此外，有研究显示肠道菌群失调可能会加剧炎症反应，与卒中后认知障碍（PSCI）存在因果关联。甘露特钠能够重塑肠道菌群平衡，使紊乱的代谢物正常化，减少外周免疫细胞向大脑的浸润，缓解神经炎症，降低Aβ沉积和tau磷酸化，从而持续稳健地改善轻中度AD患者的认知功能。这为AD领域提供了一种新的治疗思路，有望为AD患者带来更好的生活品质。

近日，《The Lancet Healthy Longevity》杂志上发表的一项重要研究提出了“躯体-心理-认知退行性共病”（身-心-脑共病）这一全新的共病模式。这一模式强调了制定和完善针对共病的预防、诊疗、干预和管理指南与策略的紧迫性。该研究为我国卫生保健工作和AD的治疗与管理提供了有益的启示。

韦教授指出，老年AD共病患者的药物选择和多重用药的安全管理等议题亟需引起广大医生的关注。老年人通常存在多种疾病，如卒中患者可能伴有高血压、糖尿病、高脂血症和冠心病等慢性疾病，同时还可能面临肾功能不全、心功能不全和肝功能不全等问题。因此，AD的合并用药显得尤为重要，用药安全性也已成为临床关注的核心问题。

甘露特胶囊作为首个针对脑肠轴的抗AD药物，临床试验除了表明其能够持续改善AD患者的认知功能，也提供了安全性方面的证据。临床试验结果显示甘露特钠安全耐受性良好，给药组的安全性与安慰剂组相当，且甘露特钠不影响患者的血压、血糖、血脂水平和QT间期，可安全长期使用。此外，甘露特钠并非常见药物代谢酶及药物转运蛋白的底物，降低了药物相互作用的风险，与多奈哌齐等常用药物合用时，未发现增加安全性风险。

未来，随着更多针对脑肠轴的研究不断深入，有望进一步揭示甘露特胶囊在AD治疗中的作用机制，并为临床医生提供更多治疗策略。同时，也期待我国在AD研究领域取得更多突破，为全球AD患者带来更多希望。