血管组 付佳玉

抗血小板治疗是预防非心源性缺血性卒中的标准治疗方法，因抗血小板药物有不同的作用机制，联合抗血小板可提供更有效的预防，但与此同时，长期使用双抗治疗发生严重出血的风险也会增高。

西洛他唑是一种磷酸二酯酶3选择性抑制剂，可以抑制血小板聚集，同时具有舒张血管功能，防止血管平滑肌增殖，保护内皮细胞，为长程双抗治疗带来可能。2019年，来自日本的Kazunori Toyoda教授团队在Lancet Neurol杂志发表了CSPS.com（The Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination）临床试验的结果^[1]，这是一项多中心、开放标签的随机对照临床试验，该研究表明，在卒中复发风险高的患者二级预防中，西洛他唑联合阿司匹林/氯吡格雷长程治疗的缺血性卒中和其他有效性终点事件（包括卒中和血管性事件）发生率低，而严重出血风险与使用阿司匹林或氯吡格雷单抗治疗相似，因此在可以耐受早期副作用（如头痛、心悸）的情况下，推荐高危非心源性栓塞性缺血性卒中患者在阿司匹林或氯吡格雷单抗基础上加用西洛他唑。

那么，发生缺血性卒中后何时启动阿司匹林/氯吡格雷联合西洛他唑的双抗治疗呢？在2021年ESOC上，Toyoda教授公布了CSPS.com亚组分析的结果。该项亚组分析将1879名发病时间在8-180天的非心源性缺血性卒中患者随机分配至阿司匹林/氯吡格雷单抗组或西洛他唑联合阿司匹林/氯吡格雷双抗组，平均随访1.3-1.4年，根据开始用药时间分为三组（8-14天，15-28天，29-180天）。纳入患者均为亚洲人，年龄20-85岁，经磁共振确诊，入组时正在使用阿司匹林/氯吡格雷单抗治疗，高危缺血性卒中复发患者至少满足下列一项：①颅内主要动脉（至A2, M2, P2段）≥50%狭窄；②颅外动脉（颈总、颈内、椎动脉、头臂动脉或锁骨下动脉）≥50%狭窄；③≥2个高危因素（≥65岁、高血压、糖尿病、慢性肾脏病、外周动脉疾病、缺血性卒中史、缺血性心脏病史和目前吸烟）。主要终点事件为缺血性卒中复发；次要终点事件：①任何卒中（缺血性或出血性）；②卒中、心肌梗死、血管性死亡的复合事件；③所有血管性事件（包括卒中、心肌梗死、主动脉夹层、主动脉破裂、肺栓塞等）；④任何原因死亡；安全性终点：①严重的或致死性出血；②症状性颅内出血。

在有效性结局方面，联合西洛他唑双抗组在15-28、29-180天主要终点事件发生率均低于对照组，aHR分别为0.34（95%CI 0.12-0.95，p=0.040）和0.27（95%CI 0.12-0.63，p=0.002）。在次要终点事件方面，15-28天启动联合西洛他唑双抗组发生所有血管性事件较对照组更少，而在29-180天启动者在除全因死亡事件外的所有次要终点事件都明显减少。无论启用双抗时间，安全性终点在两组均无差别。西洛他唑相关副作用在三组中的发生率（头痛、心悸、心动过速）分别为9.1%、4.4%和9.7%。

研究者最终得出结论，在非心源性缺血性卒中发生15天后启用包含西洛他唑的双抗治疗可以有效减少缺血性卒中复发，且不增加出血风险。作者提出了双抗治疗的无缝衔接，在现有循证医学证据基础上，对高危缺血性卒中复发人群可在卒中发病第1-2周内使用阿司匹林联合氯吡格雷的双抗治疗，第3-4周时改为阿司匹林联合西洛他唑或氯吡格雷联合西洛他唑的双抗方案。

参考文献

[1] Toyoda K, Uchiyama S, Yamaguchi T, et al. Dual antiplatelet therapy using cilostazol for secondary prevention in patients with high-risk ischaemic stroke in Japan: a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Neurol 2019;18:539-548.