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2024年1月25-27日，2024年度美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（2024 ASCO GU）于美国旧金山召开。为传播前沿进展、把握研究动向、促进领域发展，中国医学论坛报特举办“2024 ASCO GU中国医学论坛报学术联播·前沿快评”系列专题，邀请领域专家对大会重点研究进行解读点评。
在大会肾癌专场，共有4项研究进行口头汇报，其中LBA358和LBA359分别报告了CheckMate 914和KEYNOTE-564研究关于肾癌辅助治疗的最新进展，中国医学论坛报特别邀请北京大学肿瘤医院盛锡楠教授进行解读点评，精粹如下。
CheckMate914是纳武利尤单抗与CTLA-4单抗联合或者单用纳武利尤单抗用于中高危术后晚期肾癌辅助治疗的随机对照Ⅲ期临床研究。CheckMate914研究此前已经公布A部分研究结果，即双免疫联合用于中高危肾癌辅助治疗的结果，没有获得阳性结果，部分可能是因为双免疫的不良反应，尤其是3~4级不良反应影响了最终治疗结果，使得无病生存（DFS）时间没有达到主要研究终点，这得到了国内外的广泛共识。
2024 ASCO GU公布了CheckMate914研究的B部分研究结果，其实是关于单药纳武利尤单抗与安慰剂对照用于中高危术后肾癌的辅助治疗的数据，大家期待已久。因为之前KEYNOTE-564研究已经证实了单药帕博利珠单抗用于中高危肾癌患者辅助治疗对患者无复发生存时间的改善价值。作为另一个类似的PD-1单抗——纳武利尤单抗，大家非常期待能够重复这样的结果。但非常遗憾，公布的结果显示单药纳武利尤单抗辅助治疗和安慰剂对比并不能显著改善患者的无复发生存。
可以看到，这两个实验所用药物都是单独的PD-1单抗药物，但是并没有重现类似的结果，其原因是多方面的。但不管怎样，实验结果已经证实纳武利尤单抗不能改善中高危术后肾癌患者的无复发生存时间。在会议的讨论阶段，我们可以看到，Checkmate914与Keynote564这两项研究的入组人群存在一定的差异，亚组分析都能看到高危人群均能从辅助PD-1单抗治疗中获益，因此并不能说纳武利尤单抗一无是处，但不可否认在这个临床试验中的探索目前是失败的。
2024 ASCO GU公布了关于PD-1单抗辅助治疗用于中高危肾癌术后辅助治疗的KEYNOTE-564研究的长期随访结果。
肿瘤辅助治疗相关临床研究最关注的就是无复发生存时间，在无复发生存时间获得改善以后，关注的结果是总生存时间是否能够获益。在本次会议公布的数据中，我们可以看到患者总生存时间获益的确切结论。所以，KEYNOTE-564的长期随访结果显示帕博利珠单抗无论是在无复发生存时间还是总生存时间方面，都获得了统计学显著的差异，这进一步验证了帕博利珠单抗对于辅助治疗的价值。
从以上研究可以看出，大家非常关注生存时间。因为在新的治疗不断涌现的情况下，辅助治疗阶段接受免疫治疗以后，之后患者，尤其是后续复发的患者，能不能再用免疫治疗或者能不能再从免疫治疗中获益，抑或是新出现的治疗药物应用，从而改善患者的生存时间，是个非常关键的问题。
从KEYNOTE-564研究，我们可以看到结果中相应的风险比和统计学差异，提示接受帕博利珠单抗辅助治疗，能够改善总生存时间。但总生存时间或无复发生存时间，研究中不同亚组分析之间仍存在差异。我们从亚组分析中可以看到转移灶术后的患者、肉瘤样分化的患者，或PD-L1阳性的患者从辅助治疗中获益更为显著。
相比CheckMate914研究，KEYNOTE-564研究的获益可能更得益于其入组人群极高危患者的比例，所以我们还是要辩证地看待CheckMate914研究和KEYNOTE-564研究的结果。同时，我们也看到PD-1单抗用于高危肾癌辅助治疗的临床试验，可以发现真正从治疗中获益的患者，更多地来自高危或极高危患者，比如转移灶切除术后患者或者肉瘤样分化的患者。
因此对于后续的临床实践，如果按照临床试验的方案，那么T2高级别和T3、T4淋巴结转移或者转移灶切除术后的患者都能从帕博利珠单抗治疗中获益，但对治疗人群的精准选择还应是那些高危或极高危的患者，比如上述转移灶切除术后的患者等。这类患者在后续临床实践之后会越来越多，很多患者术后5~10年会再次出现转移，在肾癌中仍不少见。这种转移灶切除术后患者、合并肉瘤样分化的患者、PD-L1高表达或T4淋巴结转移的患者，他们从辅助治疗的获益程度会更高。
实际上，T2期患者是否获益仍是一个模棱两可的结论，如果从临床试验整体结果来看，纳入研究人群之后的结果是阳性的；但是从亚组分析结果来看，它的获益程度远低于高危与极高危人群。
同样，辅助治疗也面临着患者筛选问题，因为免疫治疗相关不良反应，尤其3~4级不良反应，对患者生活质量和生存时间的影响不容忽视，所以筛选合适人群、规避严重不良反应，仍是辅助治疗的目标。由于辅助治疗和晚期治疗的疗效权重、性价比的衡量是完全不一样的，因此辅助治疗的免疫治疗同样需要注意人群的筛选。
审阅 | 北京大学肿瘤医院 盛锡楠
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