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重症感染诊疗宝典
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管向东教授
中山大学附属第一医院重症医学科
要点提示
《脓毒症免疫抑制诊治专家共识》制定背景
脓毒症患者免疫指标的监测
免疫治疗策略全面解读
共识的制定和发布背景
2020年《柳叶刀》（Lancet ）杂志发表的一项研究指出，全球脓毒症患者在2017年已达到4890万。自2013年起，脓毒症开始成为花费最高的疾病。世界卫生组织（WHO）将脓毒症视为全球最需要优先解决的健康问题，以期能够大幅降低死亡率。然而截至目前，脓毒症28天的死亡率已超过20%，1年病死率接近40%。
脓毒症的治疗在临床中面临很大困境，免疫功能紊乱在其发生、发展过程中具有重要作用，因此，对于脓毒症的临床处理要强调对患者进行免疫调节治疗。
相关研究显示，机体免疫状态与脓毒症死亡率有着明显的相关性。然而，长期以来人们对于严重损伤造成机体免疫功能紊乱的确切机制及其在脓毒症中的作用认识不足，临床上缺乏切实有效的免疫监测和调理措施。因此，中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会、中国人民解放军重症医学专业委员会、重症免疫研究协作组联合制定《脓毒症免疫抑制诊治专家共识》（以下简称《共识》），通过临床研究证据从天然免疫和获得性免疫两个方面阐述了脓毒症免疫调控障碍机制、监测以及免疫增强的药物治疗，旨在帮助临床医生更深入地认识脓毒症诱导的免疫抑制。
脓毒症的免疫功能紊乱
既往在儿童和老年脓毒症患者的研究中发现，在脓毒症早期，患者的免疫功能就会显著下降。由此可见，机体的天然免疫功能紊乱参与了整个脓毒症的病理过程。天然免疫反应失调机制包括中性粒细胞募集和迁移障碍、巨噬细胞（MΦ）表型分化及其调控异常、树突状细胞（DC）免疫功能抑制、自然杀伤细胞（NK）细胞毒性反应和细胞因子生成受损、补体系统过度活化等。此外，脓毒症状态下也存在获得性免疫功能障碍，可表现为T细胞数量下降及细胞亚群异常改变、调节性T细胞（Treg）比例增加和抑制活性增强、辅助性T细胞（Th）17和Treg平衡失调、B细胞功能受损和免疫球蛋白水平低下等。
《共识》建议，应关注脓毒症患者的免疫指标并进行监测以及对脓毒症患者进行免疫增强治疗。
脓毒症患者免疫指标的监测和意义
对脓毒症的免疫指标进行监测需要找到可靠的生物标志物。理想的生物标志物要具备以下4个特点：① 可以作为诊断工具识别患者的疾病或疾病状态；② 可以用作疾病程度的分期或分类工具； ③ 可以作为疾病预后的指标；④ 可用于预测和监测对干预的临床反应。
单核细胞人白细胞抗原-DR（mHLA-DR）
mHLA-DR动态变化与患者的预后密切相关，mHLA-DR表达可以作为可靠的脓毒症死亡率的预测指标。该研究于2011年发表在《重症监护》（Crit Care）杂志，并在同期评论中得到国际权威临床免疫专家的认可。
因此，《共识》重点强调了mHLA-DR监测在预后评估中的地位。mHLA-DR作为患者总体免疫状态的代表性指标，具备良好的区分功能。动态观察mHLA-DR水平可以更好地评估脓毒症患者免疫状态和预判预后。此外，mHLA-DR是脓毒症免疫治疗过程中患者免疫状态的重要监测指标。
淋巴细胞计数
淋巴细胞计数也是较好的脓毒症免疫监测指标，并且在临床中容易获得，可以对脓毒症患者进行初步筛查。
脓毒症患者免疫治疗策略
管向东教授谈到，理想的免疫调节治疗应该遵循以下两个原则：① 抑制炎症，不损伤免疫功能；② 增强免疫，不加重炎症损伤。其中免疫增强治疗包括增强天然免疫的药物和提高获得性免疫的药物。
增强天然免疫的药物
增强天然免疫的药物包括γ-干扰素（IFN-γ）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。
IFN-γ能显著上调mHLA-DR表达，但在脓毒症治疗中能否获益，还需要进一步证实。考虑到IFN-γ本身就是一种促炎细胞因子，其临床安全性需要特别关注。GM-CSF可为脓毒症患者带来一定的获益，但其剂量和疗程还需要进一步证实。
提高获得性免疫的药物
提高获得性免疫的药物包括白细胞介素（IL）-7、免疫球蛋白、抗PD-L1抗体/抗PD-1抗体和胸腺肽α1（Tα1）。
Ⅰ期和Ⅱ期临床研究显示，IL-7治疗有利于脓毒症患者淋巴细胞计数的增加，但是能否逆转脓毒症导致的器官功能损害和降低病死率还需要在Ⅲ期临床研究中进一步证实。值得强调的是，通过对高质量研究进行的荟萃分析显示，静脉注射免疫球蛋白并不能改善脓毒症患者预后，因此共识不推荐常规使用，对于免疫球蛋白低的脓毒症患者可考虑使用。
对于抗PD-L1抗体/抗PD-1抗体在脓毒症患者中也进行了初步的研究，结果显示，高剂量抗PD-L1抗体治疗可显著增加mHLA-DR表达，不同剂量抗PD-L1抗体治疗，mHLA-DR均有显著改善。但其有效性和安全性还需要进一步验证。
管向东教授团队牵头开展的针对免疫刺激的全球首项大型、多中心、随机对照临床研究——ETASS研究于2013年公布结果，该研究显示，Tα1可显著提高患者免疫状态，降低脓毒症患者的死亡率。2016年，管向东教授团队再次发起了一项针对Tα1在脓毒症患者中有效性和安全性研究——TESTS研究，目前已有1106例患者完成随访，这一研究的结果也非常值得期待。此外，Tα1还能够缓解新冠病毒病（COVID-19）患者淋巴细胞减少症。
管向东教授总结
免疫抑制是脓毒症死亡的重要原因，《共识》的发布旨在帮助临床医生更深入地认识脓毒症诱导的免疫抑制。天然免疫和获得性免疫都会影响脓毒症的病程，监测相关指标有助于判断脓毒症的预后及指导其治疗。共识推荐mHLA-DR定量检测作为脓毒症患者天然免疫功能监测的首选指标；推荐淋巴细胞计数作为脓毒症患者获得免疫功能障碍的快速筛查指标。共识建议对免疫抑制患者进行免疫增强治疗，加强免疫增强药物的研究可能改善免疫抑制脓毒症患者的免疫功能和预后，因此有必要开展高质量的临床研究加以证实。
要点复习
增强天然免疫的药物和提高获得性免疫的药物有哪些？
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