靶免协同增效，“再挑战”及联合

局部治疗崭露头角

——HCC二线治疗研究进展

李斌奎教授：首先很高兴我们中心牵头开展的一项关于HCC二线治疗的回顾性研究[1]被本次大会收录展示。我们研究开展的时候晚期肝癌的二线标准治疗是瑞戈非尼，2022年KEYNOTE-394研究[2]的成功，免疫治疗也成为标准的二线治疗方案，那么一线治疗进展之后，肝癌二线治疗是采用单药小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼还是选择在TKI基础上再联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗呢？为了回答这个问题，我们开展了这项研究，比较瑞戈非尼联合ICI与瑞戈非尼单药在二线治疗中的疗效，研究结果为该领域提供了较大样本量的多中心真实世界证据。研究纳入了来自国内5家中心共208例晚期HCC患者，其中143例采用了瑞戈非尼+ICI二线治疗、65例接受瑞戈非尼单药治疗。比较了瑞戈非尼联合ICI与瑞戈非尼单药的疗效，为该领域提供了较大样本量的多中心真实世界证据。研究纳入了来自国内5家中心共208例晚期HCC患者，其中143例采用了瑞戈非尼+ICI二线治疗、65例接受瑞戈非尼单药治疗。本研究一线治疗中，大部分患者采用的是单药TKI类药物，比如索拉非尼或者是仑伐替尼，也有一些患者采用的是靶免联合治疗方案，比如仑伐替尼联合ICI类或者是卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案。中位随访13.8个月，根据mRECIST标准评估，与单药组相比，联合组的客观缓解率（ORR）（23.8% vs 9.2%, P=0.014）和疾病控制率（DCR）（74.8% vs 53.8%, P=0.003）均大幅、显著提高，联合组还有2例患者达到了完全缓解，中位无进展生存期（PFS）（7.5个月vs 3.4个月， P<0.001）和中位总生存期（OS）（25.6个月vs 16.4个月，P=0.010）也大幅、显著延长，在靶向治疗的基础上联合免疫治疗，具有显著的疗效优势和生存获益。同时，联合组的安全性也令人放心，3~4级不良事件（AEs）发生率与单药组相当（23.8% vs 20.0%, P=0.546），两组均无AEs导致的死亡事件。

应该说，取得这样的积极结果在我们的预料之中，因为抗血管生成TKI与ICI的协同增效作用已经被大量的基础和临床研究所证实，且此类组合在HCC一线治疗领域也已经取得了巨大成功。瑞戈非尼为代表的TKI单药、帕博利珠单抗为代表的ICI单药都是HCC二线治疗的标准方案，两类药物强强联合、相得益彰，在能够保障安全性的前提下，无疑为二线治疗提供了潜在的优效选择。若要达到长生存，HCC的二线治疗是离不开免疫治疗的。

本次大会中报道的另一项研究者发起的单中心、单臂设计的小样本Ⅱ期研究[3]也取得了与我们这项研究类似的总体疗效，采用瑞戈非尼+PD-1单抗二线治疗。总共纳入28例受试者，且该研究中17.9%的受试者一线接受仑伐替尼治疗，21.4%的患者一线采用TKI+ICI的治疗方案。根据mRECIST标准评估，本研究的 ORR 达到28.6%、DCR 71.4%、中位PFS 6.4个月，与我们的研究相当，并有3例患者达到了完全缓解，进一步提示了靶免二线治疗的价值和“再挑战”的潜力。

张倜教授：随着越来越多的HCC一线治疗数据的出炉，二线治疗患者的既往治疗背景也呈现出复杂性和多样性。本次ESMO大会中就有一些研究聚焦于在特定的一线治疗背景下探索不同二线治疗方案的疗效。例如摘要号为970P的这项在亚太地区开展的国际多中心的真实世界研究[4]，比较了一线“T+A”（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）方案治疗后疾病进展或不能耐受的患者接受不同二线治疗方案的疗效。结果发现，二线治疗方案为TKI+ICI的患者的中位PFS（6.4个月）和中位OS（18.9个月），在数值上均高于TKI单药。这一结果表明，既往接受过“T+A”治疗的患者在后线治疗中仍然可能从靶免治疗中获益。但该研究中仅有9.4%的患者二线治疗采用了靶免方案，提示临床还需要更多高级别的循证来进一步强化用药理念。

此外，一项来自华中科技大学同济医学院附属协和医院的Simon两阶段设计的Ⅱ期试验，在本次会议上报道了初步数据[5]：对既往一线或二线治疗接受过靶免联合治疗的晚期HCC患者，给予放疗+PD-1单抗+贝伐珠单抗，也属于对靶免治疗模式的“再挑战”。在中位随访时间6.3个月内，ORR和DCR分别为40%（4/10）和80%（8/10），中位PFS为7.4个月，中位OS尚未达到。尽管目前仅有10例患者的数据，但疗效还是比较理想的，且其中有4例患者属于三线治疗，展现了靶免治疗“再挑战”的实力。

除放疗以外，肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）等介入治疗也是HCC的重要局部治疗手段，在介入治疗联合靶免治疗这一领域既往也有了相当多的探索，介入治疗与系统治疗彼此之间实现优势互补，是一种“立体作战”模式。本次ESMO中公布了一项HAIC+瑞戈非尼+PD-1抑制剂对比瑞戈非尼+PD-1抑制剂二线治疗HCC的多中心随机对照研究（RCT）[6]，初步数据显示，中位随访16.6个月，HAIC联合组ORR在数值上高出单纯系统治疗组约10%（39.3% vs 29.4%），但未达统计学差异（P=0.502）；DCR提高了约30%（82.1% vs 52.9%，P=0.036）；中位OS延长（19.1个月 vs NA，P=0.03），风险比（HR）值低至0.039，降低了死亡风险。尽管当前样本量较小，但HAIC联合组的大幅度疗效优势仍可充分反映出在系统治疗中加入介入治疗所带来的肿瘤控制和生存获益，代表了一种极具前景的探索和实践方向。