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【指南共识篇】指南引领，研究并进，2024年度肿瘤心脏病学进展权威解读 | 名家领航，年度盘点

二、CTRCD防治再添新证

SARAH研究纳入了114例接受蒽环类药物治疗肿瘤患者，其中包含乳腺癌、淋巴瘤、肉瘤或白血病患者。这些患者被随机分配至沙库巴曲缬沙坦组或安慰剂组，沙库巴曲缬沙坦组以24/26 mg为起始剂量，每两周调整一次剂量，直到达到97/103 mg的目标剂量。研究随访时间为24周，主要研究终点为24周后心脏超声提示整体纵向应变（GLS）下降超过15%。

结果显示，与安慰剂组相比，沙库巴曲缬沙坦可使有心脏损伤迹象的患者进一步心脏受损相对风险下降77%。其中沙库巴曲缬沙坦组患者超声心动图GLS指标平均改善2.55%，而安慰剂组患者GLS指标平均下降了6.65%。而超声心动图其他指标如左心室射血分数（LVEF）下降，左心室舒张期末内径（LVEDD）的改变在两组中没有显著差异。两组间进展型心衰率、心血管再住院率、全因死亡率及心血管死亡率未见明显差异。

该研究表明，沙库巴曲缬沙坦可以作为未来蒽环类药物使用患者的常规预防策略，且可以降低蒽环类药物所带来的心血管风险并抑制蒽环类药物对心脏重构的影响。未来沙库巴曲缬沙坦对其他肿瘤药物带来心血管风险的预防还有待探讨。

PROACT是一项前瞻性、多中心、随机、盲法终点、优势试验，纳入了111例乳腺癌及非霍奇金淋巴瘤患者，这些患者至少接受了6个月以上的蒽环类药物治疗。所有患者按照1:1比例分配为依那普利组及标准治疗组，依那普利组患者在化疗开始前2天以每天2次2.5 mg的依那普利剂量起始，增加依那普利应用剂量，直到达到每天2次10 mg的维持剂量，在研究期间研究人员根据血压、检验结果及不良反应调整依那普利应用剂量。主要研究终点为心肌损伤，以cTnT> 14 ng/L为界定标准。

结果显示，在化疗期间或蒽环类药物治疗后1个月后，两组患者都表现出cTnT浓度的升高，依那普利组患者cTnT浓度中位数为21 ng/L，而标准治疗组患者cTnT浓度中位数为22 ng/L。依那普利组78.8%的患者（n=42/54）出现心肌损伤，标准治疗组83.3%的患者（n=45/54）出现心肌损伤，没有显著差异（OR=0.65，95%CI 0.23~1.78，P=0.41）。在次要终点中，依那普利组与标准治疗组的患者cTnI升高的比例（OR=1.10，95%CI 0.50~2.38，P=0.82），GLS < 15%的比例（OR=0.95，95%CI 0.33~2.74，P=0.92），LVEF变化率（P=0.24）及发生无症状的CTRCD的比例（OR=0.65，95%CI 0.23-1.78，P=0.41）未见明显差异。依那普利的应用未观察到严重的不良事件。

尽管该研究结果为阴性，但基于以下几个方面考虑，我们目前并不能否定ACEI类药物在蒽环类药物相关CTRCD中的预防作用。第一，样本量相对较小；第二，入组人群未进行基线危险分层；第三，该研究入组过程经历了新冠疫情，80%的人群出现了cTnT的升高，这些人群是否受到新冠影响也有待商榷。我们并不能因此而否定该研究结果，但这也提醒我们，未来需要高质量、大样本的临床研究，探索传统心血管疾病治疗药物在CTRCD中的防治价值。

三、免疫治疗相关心血管毒性

该研究基于MEDLINE、Embase、Cochrane及Google Scholar数据库，对接受CAR-T治疗的晚期血液肿瘤患者中室性心律失常、室上性心律失常、心力衰竭、心肌梗死、心血管死亡及全因死亡率流行率进行了回顾性Meta分析。最终纳入了13项研究的1528例患者，中位随访时间为487天，采用Freeman–Tukey双反正弦变换的随机效应分析评估流行率。在回顾性研究中，室性心律失常、室上性心律失常、左室功能障碍、心力衰竭、心肌梗死、心血管死亡、全因死亡的流行率分别为0.66%、7.79%、8.68%、3.87%、0.62%、0.63%及30.01%。而在前瞻性研究亚组分析中，室性心律失常，室上性心律失常、心力衰竭、心肌梗死/心血管死亡的流行率为0%、3.13%、3.34%、0%、0%。

因此，本项研究证实了短期随访中CAR-T治疗在晚期血液肿瘤患者中表现出较低的心脏毒性。随着更多研究验证其效用，适应证范围的扩大及成本的降低，CAR-T疗法在未来可能会成为晚期血液肿瘤患者更安全的普遍选择。但未来需要研究人数更多、随访时间更长的队列，以评估更为罕见的心血管不良事件。

耶鲁大学招募了236例进行意义未明的克隆性造血（CHIP）状态评估的实体肿瘤患者，其中88例应用免疫检查点抑制剂（ICI）的患者进一步进行前瞻性研究，随访时间为ICI起始应用时间至2023年12月1日，主要事件终点为ICI相关心肌炎。ICI相关心肌炎采用2022 ESC Louis Lake主要诊断标准结合次要诊断标准评估。

研究结果显示，拥有CHIP相关变异的实体肿瘤患者所占比例为50%（n=44/88）。最常见的CHIP突变包括DNMT3A（14/44）、TET2（8/44）和PPM1D（8/44）。在ICI治疗的患者中，57%的患者（n=50/88）符合ICI相关心肌炎诊断标准，ICI应用开始至ICI心肌炎发生的中位时间为442天。与没有CHIP相关变异的患者相比，有CHIP相关变异的患者发生ICI相关心肌炎时间更早（255天对635天）。对两组患者累积发病曲线进行Gray’s Test分析显示ICI相关心肌炎发病率存在显著差异（P<0.001）。在多因素COX回归模型中，CHIP使ICI相关心肌炎的风险增加了近一倍（HR 2.74，95%CI：1.44~5.22，P=0.002），与使用两种ICI治疗造成的心肌炎风险类似（HR 2.39，95%CI：1.11~5.14，P=0.026）。

该研究首次表明了CHIP的存在会增加肿瘤患者发生ICI相关心肌炎的风险，这将有助于未来在ICI开始治疗前对患者进行风险分层，对心肌炎高风险患者进行长期监测，以改善相关预后。未来还需要病理生理学证据进一步证明CHIP对ICI相关心肌炎的潜在影响。

五、内分泌治疗相关心血管毒性

本项研究采用丹麦乳腺癌小组数据库（DBCG）进行前瞻性队列研究，纳入2009年1月1日以后绝经后乳腺癌患者共33663例，在行乳腺癌化疗及手术后3个月开始进行随访，随访时间至2021年12月31日。完成随访共计32635例患者，其中29118例患者未合并特定心血管病疾病史，22135例患者接受芳香化酶抑制剂，6983例患者没有接受芳香化酶抑制剂治疗。而3517例合并心血管病疾病史患者中，2661例患者接受芳香化酶抑制剂治疗，856例患者没有接受芳香化酶抑制剂治疗。主要终点事件为两项主要不良心血管事件（MACE）发生（急性心肌梗死及缺血性中风），次要终点事件为五项MACE（急性心肌梗死，缺血性中风，不稳定心绞痛、心力衰竭和心血管死亡），第三终点事件为全因死亡及静脉血栓栓塞。

结果提示，与对照组相比，芳香化酶抑制剂组的两项MACE发生风险较低（HR 0.91，95%CI 0.73~1.14）。在合并特定心血管病疾病史的患者中进行16889人年的随访，在芳香化酶抑制剂组患者观察到158例患者两项MACE的发生，在对照组观察到50例患者两项MACE的发生。与对照组相比，芳香化酶抑制剂组的两项MACE发生风险也较低（HR 0.81，95%CI 0.58~1.15）。对主要终点事件进行亚组分析发现，有缺血性心脏病史的芳香化酶抑制剂组患者相对HR为1.09（95%CI 0.62~1.92），有心力衰竭史的芳香化酶抑制剂组患者相对HR为0.63（95%CI 0.29~1.37）。

针对次要终点事件，接受芳香化酶抑制剂未合并心血管疾病史的患者五项MACE发生风险升高，共240例患者发生五项MACE（HR 1.05 ，95%CI 0.88~1.26）；接受芳香化酶抑制剂合并心血管疾病史的患者五项MACE发生风险升高，共83例患者发生五项MACE（HR 1.02 ，95%CI 0.79~1.33）。进行亚组分析发现，仅在没有特定心血管疾病史的患者中，心力衰竭的发生风险升高（HR 1.80；95%CI 1.16~2.79）。值得注意的是，在特定心血管疾病史的患者中未予药物治疗，其心力衰竭风险升高更为明显（HR 2.43，95%CI 1.46~4.06）。

该研究是目前样本量最大的芳香化酶抑制剂患者心脏毒性队列研究。结果表明无论是否有既往心脏病史，没有证据证实在绝经后早期乳腺癌患者中，使用芳香化酶抑制剂与临床相关缺血性心脏病风险升高相关。本项研究仅在次要终点中发现了心力衰竭相关风险会随着芳香化酶抑制剂的应用而升高，且仍然需要其他研究进一步证实。该研究也提示临床工作者应避免因为过度考虑缺血性心脏病相关风险而延迟芳香化酶抑制剂的使用时机，影响早期乳腺癌相关获益。

转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（M0CRPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一线治疗推荐目前未能充分考虑治疗相关心脏毒性，这主要是因为此前缺乏明确的证据。本研究旨在评估这些治疗方案的心脏毒性。

研究通过检索Ovid Medline、ElsevierEmbase和Cochrane Library的随机临床试验（RCT），涵盖数据库建立至2024年1月14日期间的数据，共纳入13项RCT（16,292例患者）。基于国际心脏肿瘤学会定义的5项心脏毒性指标（心力衰竭、心肌炎、血管毒性、高血压和心律失常），构建了mHSPC、M0 CRPC和mCRPC一线治疗的网络荟萃分析。此外，研究采用贝叶斯网络荟萃分析方法，进一步纳入患者既往治疗史的影响。

研究发现，在mHSPC患者中，雄激素剥夺治疗+多西他赛+阿比特龙+泼尼松（ADT+DTX+AA +P）与雄激素剥夺治疗+多西他赛（ADT+DTX）相比，高血压[风险比（RR） 2.85, 95% CI 1.67~4.89]和心律失常（RR 2.01, 95% CI 1.17~3.44）的风险显著增加。雄激素剥夺治疗+多西他赛+达罗他胺（ADT+DTX+DAR）与ADT+DTX相比，在高血压（RR 1.55, 95% CI 0.73~3.30）和心律失常（RR 0.94, 95% CI 0.63~1.40）方面未观察到显著差异。对于mCRPC患者，假设患者有mHSPC治疗史，ADT+AA+P+POLA（雄激素剥夺治疗+阿比特龙+泼尼松+奥拉帕利）与ADT+AA+P相比，高血压风险显著降低（RR 0.20, 95% CI 0.16~0.26）。

本研究的结果为优化晚期前列腺癌治疗的心脏毒性管理提供了关键依据，并强调需要针对不同治疗组合进行个体化评估，以平衡治疗效果与心脏毒性风险。

六、放疗相关心血管毒性防治

本研究基于Ⅲ期SAFE试验（NCT2236806），旨在评估接受蒽环类药物化疗联合左侧乳腺放疗的乳腺癌患者中亚临床心脏损伤的发生情况。

纳入的患者被随机分为心脏保护药物治疗组（比索洛尔、雷米普利或两者联合）和安慰剂组。通过超声心动图动态监测心功能。剂量学分析包括平均心脏剂量（MHD）及心脏亚结构（如左前降支、左右心房、左右心室）的多个剂量参数，采用先进的勾画技术和自动勾画软件进行评估。在接受左侧乳腺放疗的患者中，共纳入46例患者，其中39例完成亚组分析，重点评估了GLS和3D-LVEF的变化。LVEF下降≥10%定义为亚临床心脏损伤。

安慰剂组LVEF下降≥10%的发生率最高（36.4%），而比索洛尔组为11.1%，雷米普利组为16.7%，比索洛尔联合雷米普利组为25%。在未出现亚临床心脏损伤的患者中，平均MHD为1.5 Gy；而出现亚临床心脏损伤的患者中，平均MHD为1.6 Gy（P =0.94）。心脏及其亚结构（包括左前降支、左右心房及左右心室）的剂量学参数在有无损伤患者之间未显示统计学显著差异。

本研究提示心脏保护措施对减轻化疗和放疗相关心脏毒性具有重要意义，同时提示左侧乳腺放疗对心脏功能的直接影响较小。尽管目前未发现显著的亚临床心脏损伤风险，延长随访以进一步明确这些亚临床变化对临床心血管事件的长期影响仍然是必要的。

七、基于运动的肿瘤心脏病学康复在乳腺癌化疗期间预防心脏毒性中的作用

基于运动的肿瘤心脏病学康复（CORe）在预防CTRCD中的作用尚不明确。ONCORE是一项随机对照试验，纳入122例接受蒽环类药物和/或抗HER2靶向治疗的早期乳腺癌女性，随机分为CORe组（60例）和常规护理伴运动建议组（62例），随访CTRCD发生情况，干预的平均持续时间为5.8个月。CTRCD定义为LVEF下降≥10%至<53%，或GLS下降>15%。次要结局包括心脏生物标志物、峰值耗氧量、心理与生活方式的变化。研究同时还评估了安全性、依从性和患者满意度。

研究期间未发现CTRCD病例，但两组均出现LVEF下降，CORe组的下降程度显著低于对照组[-1.5%（-2.9, -0.1）；P=0.006]。CORe干预显著降低了体重指数（BMI）（P=0.037），尤其是肥胖患者[3.1 kg/m²（1.3, 4.8）]。

本研究表明，CORe可帮助减轻接受潜在心血管毒性治疗的乳腺癌女性的LVEF下降，并降低肥胖患者的BMI。

作者 | 大连医科大学附属第一医院 夏云龙 刘基巍 方凤奇 刘莹

整理 | 中国医学论坛报今日肿瘤