翟慧芳 王利华 综述 苏晓乐 审校

DOI：10.3969/j.issn.1006-298X.2025.06.016

［基金项目］山西省卫生健康委科研课题(2022002);山西医科大学第二医院博士启动基金(202301-6)

[作者单位]山西医科大学第二医院肾内科(太原,030001)

摘 要 水通道蛋白1(AQP1)是腹膜透析(PD)超滤过程的关键调控蛋白,其表达与功能直接影响水分清除效率及患者预后。此外,AQP1还参与PD相关病理生理过程。本文将综述AQP1在PD中的核心作用、分子机制及临床意义,为优化PD治疗提供新思路。

关键词 腹膜透析 水通道蛋白1 基因多态性

Aquaporin-1 in peritoneal dialysis: from molecular mechanisms to clinical therapeutics

ZHAI Huifang,WANG Lihua,SU Xiaole

Department of Nephrology, Second Hospital Affiliated to Shanxi Medical University, Shanxi Provincial Institute of Nephrology, Taiyuan 030001, China

ABSTRACT Aquaporin-1 (AQP1) serves as a critical regulator of water transport during peritoneal dialysis (PD), with its expression and functional status directly influencing ultrafiltration efficiency and clinical outcomes. AQP1 not only facilitates transmembrane water movement across peritoneal capillaries but also plays an active role in the pathophysiological processes associated with PD. At the molecular level, genetic polymorphisms of the AQP1 gene are closely linked to inter-individual differences in water transport capacity, with certain genotypes contributing to reduced ultrafiltration efficiency and poorer prognoses. During inflammatory responses, AQP1 modulates immune cell migration, macrophage motility, and angiogenesis, thereby participating in the onset and progression of peritonitis. Selective AQP1 agonists have been shown to enhance water transport without compromising solute clearance, offering a promising therapeutic strategy. This review systematically summarizes the pivotal role of AQP1 in PD and its potential as a therapeutic target, while also discussing current research limitations and future directions. The aim is to provide novel theoretical insights and research perspectives to optimize PD therapy.

Key words peritoneal dialysis aquaporin-1 genetic polymorphism

腹膜透析(PD)是终末期肾病患者重要的肾脏替代治疗方式之一,全球超350万慢性肾脏病患者接受维持性透析治疗,其中约10%采用PD.,2019—2023年,全球PD治疗中心密度从每百万人口1.4个增至1.6个[2]。水通道蛋白1(AQP1)作为腹膜水转运的关键分子,已成为改善PD疗效的重要研究靶点。AQP1是腹膜毛细血管内皮细胞上表达最丰富的水通道蛋白,介导约50%的超滤水分子转运,还参与调控腹膜局部炎症反应、组织重塑等病理生理过程[3]。本综述将系统梳理AQP1在PD中的分子机制和临床意义,通过整合基础研究与临床证据,为开发新型PD治疗方案提供理论依据,探讨未来研究的重点方向。

AQP1在腹膜超滤中的作用

腹膜的三孔模型 PD依赖弥散和超滤两个过程,其中腹膜血管特性起关键作用[4]。经典的Rippe三孔模型将转运通道分为三类[5](图1),这一模型至今仍是理解腹膜选择性转运的基础。

图1  腹膜三孔模型作用机制示意图[4]

在三孔模型中,超小孔是直径小于1纳米的孔道,主要由AQP1构成,这种高度特异性的水通道蛋白仅允许水分子通过,因此其功能主要体现在水分的单向转运。AQP1介导的水分单向转运对超滤起关键作用,特别是在高渗透析液条件下能实现高效水分清除[6]。

AQP1的结构与功能 AQP1是由4个相同亚基构成的四聚体蛋白,每个亚基均含独立水通道。其结构由6个跨膜α螺旋构成桶状框架,通道中心包含两个高度保守的三肽天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸(NPA)序列和一个芳香族/精氨酸选择性过滤器[7]。该结构确保了水分子以单列形式高选择性地通过,同时有效阻止质子和其他离子的通过。

AQP1在人类红细胞、肾小管和腹膜毛细血管广泛表达,对维持水电解质平衡和PD超滤起关键作用[4]。PD患者中,超滤衰竭组腹膜间皮细胞和血管中AQP1表达显著低于正常对照组和无超滤衰竭组[8-9],提示AQP1与PD超滤衰竭相关。早期AQP1基因敲除小鼠模型研究显示[10],全身AQP1缺失使初始无溶质超滤量降低约70%,累积超滤量减少50%,但该模型因胚胎致死性和发育异常有局限性[11],提示全身性AQP1缺失可能引入混杂因素。一项研究构建了内皮细胞特异可诱导性AQP1敲除小鼠模型(AQP1fl/fl; Cdh5-Cre+)[12],该模型基础状态与对照组无显著差异,但敲除组小鼠AQP1依赖性水转运功能显著受损,净超滤量减少43.0%、钠筛现象降低93.0%、自由水转运率下降57.9%。这些结果证实了AQP1在PD超滤中具有不可替代的作用。

AQP1不仅在腹膜毛细血管内皮细胞中表达,也在腹膜间皮细胞质膜上高表达。Corciulo等[13]用免疫荧光证实AQP1与间皮素在腹膜间皮细胞中共定位,从PD引流液中分离出的外泌体(CD31阴性)主要表达间皮细胞标志物,其含量与腹膜超滤效率和自由水转运显著相关,提示间皮来源的AQP1外泌体可能成为腹膜屏障功能的潜在生物标志物,为靶向治疗策略的开发提供新思路。

晶体和胶体渗透剂中AQP1作用的差异 AQP1独特的结构使其能够以每秒约30亿个水分子的速率进行高效双向转运[7],而这一高度选择性的水通道功能主要依赖晶体渗透压梯度驱动,这也是传统葡萄糖透析液通过激活AQP1实现快速水分清除的分子基础。AQP1在晶体和胶体渗透剂中的作用存在本质差异(表1):晶体渗透剂通过AQP1介导自由水转运,而胶体渗透剂则依赖小孔对流机制实现超滤。

表1  水通道蛋白1(AQP1)在晶体、胶体腹膜透析液超滤中的作用差异

鉴于晶体和胶体渗透剂以及AQP1在水转运中的不同作用,有研究提出双模式透析液配制方法[18],这种联合策略通过降低葡萄糖浓度减少代谢并发症,尤其适用于高转运或超滤衰竭患者。

AQP1基因变异与获得性损伤 腹膜水和溶质转运能力的个体差异性显著影响PD处方制定和患者预后[5]。遗传变异是个体差异的重要来源[19],而AQP1基因启动子常见功能性变异可影响腹膜水转运及PD患者的预后[16]。

一项涵盖7队列纳入1 851例PD患者的研究发现,AQP1启动子变异rs2075574(c.-781 C>T)与腹膜水转运功能显著相关[16]。携带TT基因型(占人群10%～16%)的患者在发现和验证队列中均表现出水转运缺陷,进一步探索其机制发现,该变异导致AQP1启动子活性降低,使腹膜组织AQP1表达显著下降,引起水渗透率降低。在平均随访944 d后,TT基因型患者死亡和技术失败风险显著增加。

该研究同时检测了rs2075574变异对PD患者净超滤的影响是否取决于渗透剂的类型。TT基因型患者在使用葡萄糖透析液时净超滤显著低于CC型,但对艾考糊精的超滤效果无显著影响。这表明AQP1变异主要影响晶体渗透剂介导的水转运,提示胶体渗透剂可能是不利基因型患者的更优选择。

关于AQP1基因多态性(rs2075574)与腹膜超滤功能的关系,目前研究结果不一致,国内部分研究尚未验证其与超滤量的相关性[20]。这种分歧可能源于研究设计或人群异质性,提示需结合多因素综合评估遗传因素的影响。

除遗传因素外,获得性损伤同样参与水转运功能障碍的发病。氧化应激可能通过干扰AQP1膜定位诱发钠筛障碍(即钠筛功能受损),且这种功能损伤早于结构改变[21]。与遗传因素类似,胶体渗透剂可绕过AQP1依赖途径维持超滤。获得性损伤在早期阶段理论上可通过特异性抗氧化干预保护残余功能,但目前临床仍以控制高糖等氧化应激原为主,尚缺乏循证治疗方案。未来需开发腹膜靶向抗氧化剂并建立早期生物标志物指导干预时机。

目前临床上虽可通过基因检测(如rs2075574多态性)、腹膜平衡试验(钠筛现象)及引流液外泌体AQP1分析来评估AQP1功能状态,但针对AQP1功能障碍的治疗研究仍较匮乏。现有评估和治疗方案尚未形成规范,亟需建立标准化体系实现个体化治疗。

AQP1在PD相关腹膜炎中的作用

腹膜炎是PD常见并发症。腹膜炎时,大量免疫细胞和成纤维细胞趋化迁移至腹膜损伤部位参与病原体清除。AQP1可调控细胞迁移和巨噬细胞运动,推断其可能影响腹膜炎病理生理进程。

调节细胞迁移及巨噬细胞运动 AQP1广泛表达于血管内皮,除增加细胞膜水通透性外,在内皮细胞迁移和调节巨噬细胞运动方面也发挥一定作用[22]。

在肾脏近端小管上皮细胞中,AQP1缺陷会导致细胞迁移能力下降,延缓缺血再灌注损伤后的组织修复[23]。在免疫调节方面,Tyteca等[24]通过构建AQP1基因敲除小鼠模型,揭示了AQP1在巨噬细胞迁移和吞噬功能中的重要作用,最新研究发现,在脂多糖诱导的急性肾损伤模型中AQP1表达显著上调,并通过上调缺氧诱导因子1α(HIF-1α)促进糖酵解,进而调控巨噬细胞极化:既驱动了巨噬细胞向促炎的M1型极化,其敲除又可促进抗炎性M2表型的形成[25]。但在PD相关腹膜炎模型中,AQP1调节细胞迁移及巨噬细胞的作用尚无进一步证据,需要进一步的研究证实。

腹膜炎时AQP1的表达 与上述急性肾损伤模型中AQP1上调促进炎症不同,腹膜炎通过炎症介导组织损伤,一方面加速葡萄糖吸收破坏渗透梯度,另一方面下调AQP1损害水通道功能,最终导致超滤量急剧下降。动物模型显示,脂多糖诱导的急性腹膜炎可在90 min内显著下调腹膜AQP1和紧密连接蛋白ZO-1的表达。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)激动剂罗格列酮可通过抑制炎症反应,同时上调AQP1和ZO-1表达[26],这些结果证实了炎症对腹膜屏障和AQP1的协同破坏作用,也展现出AQP1功能调控的组织特异性。

药物对AQP1的调控

在PD治疗体系中,优化水转运效能是提升治疗效果、改善患者预后的核心诉求。围绕AQP1表达的药理学调控研究,或为解决PD水转运难题开辟新路径。同时,需注意可能非靶向抑制AQP1水转运的药物,避免影响PD效率。

糖皮质激素 Stoenoiu等[27]发现AQP1基因启动子区域存在糖皮质激素反应元件,并证实高剂量地塞米松(1 mg/kg或4 mg/kg)能够特异性上调AQP1的mRNA和蛋白表达水平,对其他渗透性相关蛋白或通道无明显影响。这一发现为靶向AQP1的药理学干预策略奠定了分子基础,提示通过药物精准调控AQP1表达可选择性增强腹膜水通透性。

受此启发,de Arteaga等[28]通过比较3例PD患者在接受肾移植前后的腹膜功能变化,观察到高剂量糖皮质激素对水转运的调控作用。大剂量甲泼尼龙(1.0～1.2 g/m2)可使钠筛现象和超小孔超滤量增加2倍。机制研究表明,高剂量类固醇可能通过AQP1启动子区的糖皮质激素反应元件特异性上调其表达。Costa等[29]发现,禁食诱导的内源性皮质酮通过糖皮质激素受体上调AQP1表达,该效应可被糖皮质激素拮抗剂RU-486阻断,表明内源性类固醇在这一过程中起核心作用。这些结果为临床使用类固醇类药物改善PD患者的水转运提供了理论依据,但因大剂量激素的副作用使其在临床的应用受限,目前尚缺乏长期PD患者使用激素改善超滤的临床证据。

AQP1激动剂 AqF026是Yool等[30]2013年合成的首个药理AQP1激动剂,由呋塞米衍生物制备,作用靶点为AQP1的loop D结构域。体外实验显示,5～20 mmol/L浓度的AqF026可使AQP1的通道活性增强20%以上[30]。在野生型小鼠PD模型研究中,该化合物不改变腹膜渗透压梯度、小分子溶质转运特性及AQP1表达和定位,却能显著增强渗透水转运效率,且该促水转运效应在AQP1基因敲除小鼠模型中完全消失,证实其对AQP1有特异性激动作用。在肺损伤模型中,AqF026还有抗凋亡和抗炎活性[31]。这些结果为开发靶向调节水通道蛋白功能的治疗策略提供了新思路。

尽管AQP1激动剂在动物实验中展现改善水转运的潜力,但临床应用受给药方式、安全性等问题限制,且缺乏系统临床研究数据支持用于PD患者。腹腔局部与全身给药方式比较、药物对血管通透性的潜在影响及脱靶效应等问题待阐明。未来亟需突破给药与安全瓶颈,推动其临床转化。

AQP1抑制剂 与AQP1激动剂的促进作用相反,抑制AQP1功能可能会显著降低PD效率。汞和四乙基铵通过结合AQP1单体固有的水通道,抑制AQP1介导的水转运[32]。Lloyd 等[33]针对英国国家处方集中的1 512种药物开展了系统性研究,发现198种化合物可结合于AQP1水通道,其中多巴胺、加巴喷丁、普瑞巴林、甲基多巴的结合构象稳定,呋塞米和普伐他汀则呈现不同结合模式。该研究提示这些药物可能非靶向抑制AQP1水转运,影响PD效率,临床需关注其对透析效率的潜在影响。后续研究可能需通过体内外PD模型进一步评估药物对超滤效率的影响。

高糖与肝素 体外研究发现,高浓度葡萄糖等渗透剂可显著诱导人腹膜间皮细胞中AQP1 mRNA和蛋白的表达,呈时间-浓度依赖性[34]。然而,临床研究发现,长期PD患者与正常对照者腹膜中AQP1表达量无显著差异,高糖透析液可通过AQP1糖基化增加改变其功能[3]。因此,高糖透析液作为渗透剂可短期上调AQP1表达,但长期高糖刺激及其副产物可通过糖基化修饰等机制损害AQP1功能,参与超滤衰竭的发生。有趣的是,肝素可能改善这一状况,一项体外研究表明,肝素不仅能发挥抗凝抗炎作用,在高糖环境下还可显著提升AQP1表达水平,且大剂量的肝素能使胞质及胞核出现明显的空泡样改变[35],提示其具有调节AQP1表达和细胞功能的潜力。

小结:AQP1是PD水转运的核心调控分子,在PD相关腹膜炎调控中可能发挥作用。目前,基于AQP1表达的药理调控研究也取得一定进展,AQP1激动剂的开发为PD患者带来了希望。未来需进一步研究AQP1的生物学特性、优化治疗策略并扩大临床验证,以改善PD患者预后。

参考文献

【引用本文】翟慧芳、 王利华 、苏晓乐. 水通道蛋白 1 在腹膜透析中的作用及治疗策略[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2025, 34(6): 585-589.

ZHAI Huifang, WANG Lihua, SU Xiaole. Aquaporin⁃1 in peritoneal dialysis: from molecular mechanisms to clinical therapeutics[J]. Chinese Journal of Nephrology, Dialysis & Transplantation, 2025, 34(6): 585-589.