在本科学声明中，当我们非特异性地提及MMD或MMS时，我们将采用更新的定义和moyamoya血管病一词。

流行病学

MMD的大部分流行病学数据来自亚洲，该疾病在亚洲最为流行。在日本，研究表明，发病率为0.35至0.94/10万人-年，患病率为3.16/10万人。在来自日本的两项MMD大型研究中，女性与男性的比例高达1.9:1，11%至12%有MMD家族史。尽管总体上存在双峰年龄分布（峰值在10岁和40岁左右），但男性的发病峰值年龄为10至14岁，而女性为20至24岁。

在美国，2002年至2008年间的一项全国住院患者样本研究显示，发病率为0.57/10万人-年。诊断时的平均年龄为32岁，女性与男性比例为2.6:1。种族分布为49%的白色人种、24%的黑色人种和11%的亚裔，西班牙裔占11%。在种族群体中，亚裔人群的患病率和发病率最高，尤其是来自日本的人群，其发病率与日本研究报告的发病率相似。在2005年至2008年的另一项全国住院患者样本研究中，白色人种女性诊断MMD的频率更高。2008年至2015年的一项最新研究表明，MMD的诊断在美国显著增加，并指出低收入、城市生活、女性、18至44岁患者和亚太岛民中的发病率更高。所有这些研究都采用了ICD编码，目前上没有ICD编码在区分MMD和MMS敏感性和特异性方面的数据，限制了区分其各自流行病学特征的能力。

易感基因的更新（西方 vs 亚洲人群）

多达12%的MMD患者有阳性家族史，这表明该疾病具有强大的遗传成分。识别烟雾血管病发病机制相关的基因突变是了解该疾病的病理生理学和确定治疗靶点的关键。环指蛋白213（Ring Finger Protein 213，RNF213）是MMD的易感基因，RNF213 R4810K（rs112735431导致Arg4810Lys）是东亚人的主要基础变异（founder variant），尤其是日本人和韩国人，而非-R4810K变异增加了非东亚人和某些中国人患MMD的风险。目前已经确认了几个基因，至少部分在血管病的发病机制中发挥作用，这些基因如图1所示。

图1 东亚（上图蓝色）和白色人种（下图粉红色）病例中鉴定的RNF213蛋白和RNF213变异的示意图

RNF213在脑血管发生和重塑中发挥作用。RNF213的生理功能就像E3泛素连接酶（E3 ubiquitin ligase）。因此，有缺陷或次形态（hypomorphic）的RNF213 p.R4810K功能可能无法降解NFAT1和丝蛋白A这两种底物。大多数RNF213突变主要是错义突变，位于C末端，如图1所示。这表明突变具有显性负效应或功能放大效应（dominant negative or gain-of-function effect）。大多数RNF213突变不属于null突变类别，导致功能丧失（nonsense or frame-shift mutations）。最近的分子学研究指出，RNF213可能作为一种抗微生物蛋白在免疫系统中发挥重要作用。最后，还有其他基因与MMS的发生有关，例如在极少数情况下ACTA2和GUCY1A3基因的突变。

遗传和外显方式（Modes of Inheritance and Penetration）

MMD的遗传方式尚不清楚，但有数据表明，它很可能是常染色体显性遗传，外显率不完全。RNF213 R4810K变异的杂合子中MMD的外显率低至1/150（0.67%），而纯合子中的MMD外显率＞78%。对患有MMD的日本高聚集性家庭的谱系分析表明，主要是母体传递（transmission），受累母亲更经常产下雌性后代，这解释了为什么该疾病常见于女性，并表明基因组印迹等表观遗传修饰可能与MMD有关。最近在韩国一项基于人群的聚集性研究表明，在双胞胎受累的家庭中，一级亲属患MMD的家族发病率和风险最高，其次是兄弟姐妹，然后是母亲，父亲最低。相反，白色人种家族很少见。

基因筛查和危险人群

对受累个体进行基因检测可能有助于弄清楚血管病变的发病机理。例如，在东亚个体重它有助于把MMD从其他原因颅内狭窄闭塞性疾病（如动脉夹层或动脉粥样硬化）中区分出来，但其在MMD发病率低的非亚洲人群中的作用仍不确定。即使基因检测阳性，由于该疾病的外显率不完全，因此基因检测对普通人群没有任何益处，对家族性MMD患者的未受累家庭成员的益处也是有限。此外，在非东亚人群中对非R4810K变异进行基因检测的作用尚不清楚。另一方面，moyamoya血管病患者并且存在系统性疾病的患者，应接受基因检测，以搞清楚他们的关系。例如，贲门失弛缓症患者应进行GUCY1A3筛查，唐氏综合征患者应进行染色体分析，Noonan综合征样症状应进行PTPN11和CBL筛查，I型神经纤维瘤病患者应进行NF-1基因检测。

非遗传因素的作用

几种非遗传因素与MMD和MMS有关。例如，因脑肿瘤接受头颅放射治疗的患者中，据报道moyamoya血管病变的发生率在2%至4.3%之间。接受视神经胶质瘤放射治疗的NF-1患者的发病率要高得多，高达60%。在不同的moyamoya血管病人群中，已经报道了几个自身免疫性疾病。另外一个moyamoya血管病的非遗传触发因素是感染，比如钩端螺旋体病和HIV感染。最近的研究表明，RNF213功能为一种抗微生物蛋白，在免疫系统中具有重要作用。总之，这些发现提示，免疫相关反应是moyamoya血管病第二个触发因素，并为未来的研究开辟了新途径。

临床实践要点

•与普通人群相比，受累患者的亲属患MMD的风险增加。

•RNF213是东亚和非东亚个体中MMD的易感基因。

•基因检测在诊断和遗传咨询中的作用有限，因为MMD的外显率低，并且不同人群（东亚人和其他人）的变异也不同

•遗传和非遗传因素，如自身免疫性疾病，放射和感染，都是moyamoya血管病的触发因素。