任贵生 郭锦洲 陈文萃 赵 亮 徐维玮 张洋洋 黄湘华

摘 要

目的:观察达雷妥尤单抗治疗复发难治性有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病(MGRS)的疗效和安全性。

方法:收集2021年9月至2023年1月在国家肾脏疾病临床医学研究中心接受达雷妥尤单抗治疗的复发难治性MGRS患者的临床资料,分析其血液学缓解、肾脏缓解情况和不良反应。

结果:共纳入5例复发难治性MGRS患者,年龄为51(50,57)岁,病程58(23,59)月。轻链沉积病(LCDD)2例,伴有单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎(PGNMID)2例,单克隆免疫球蛋白相关的C3肾小球病1例。在接受达雷妥尤单抗治疗后,2例基线血差值轻链>50 mg/L的患者中有1例实现血液学完全缓解,1例达到部分缓解,而3例血差值轻链20～50 mg/L的患者中有2例降至<10 mg/L。中位随访10(9,12)月,5例患者均存活,2例获得肾脏缓解。输注相关的不良反应包括咳嗽、寒战、咽喉不适,均为1级,无患者因输注反应中断治疗。此外,1例患者出现非感染性的低热,1例出现轻度的中性粒细胞减少,均可迅速恢复。

结论:对于复发难治性MGRS患者,达雷妥尤单抗的血液学缓解率高,安全性好,部分患者可获得较好的肾脏反应。

关键词 达雷妥尤单抗   有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病   疗效   安全性

ABSTRACT

Objective:To observe the clinical efficacy and safety of daratumumab in treatment of relapse/refractory monoclonal gammopathy of renal significance(MGRS). 

Methodology:Patients suffered relapse/refractory MGRS and received the treatment of daratumumab from Septmeber 2021 to January 2023 were enrolled in the study.The clinical data was collected to evaluate hematological and renal responses,adverse reactions were analyzed. Results:Five patients were enrolled,with a median age of 51 (50,57) years and a median disease duration of 58 (23,59) months.Two patients were diagnosed light chain deposition disease (LCDD),two patients were diagnosed proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposition (PGNMID) and the other one was monoclonal immunoglobulin-related C3 glomerulopathy.After receiving of daratumumab,one of the two patients with difference free light chain>50 mg/L achieved hematological complete response and the other one achieved partial response,while two of the three patients with difference free light chain between 20～50 mg/L decreased to <10 mg/L.After a follow-up of 10 (9,12) months,all five patients were alive,and two achieved renal response.Infusion-related adverse reactions included cough,chills and throat discomfort,and all were classified to grade 1.In addition,one patient had low degree fever unrelated to infection,and mild neutropenia occured in one patient. 

Conclusion:Daratumumab is effective and safe in treatment of relapse/refractory MGRS,the hematological response rate was high,and renal response was observed in some patients.

有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病(MGRS)是指单克隆浆细胞或B细胞导致的疾病尚未达到多发性骨髓瘤(MM)、淋巴瘤等恶性疾病的标准,但其产生的单克隆免疫球蛋白(M蛋白)导致了肾脏损伤[1]。M蛋白可直接沉积于肾组织引起损伤,包括系统性轻链型(AL型)淀粉样变性、轻链沉积病(LCDD)、伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎(PGNMID),还能活化补体旁路途径损伤肾脏,如M蛋白相关的C3肾小球病[2]。硼替佐米等的应用大大改善了MGRS患者的预后[3-5],但仍有部分患者治疗无效或复发,亟需新的治疗手段。达雷妥尤单抗通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖的细胞毒作用(CDC)诱导单克隆浆细胞凋亡,并能调节免疫微环境、快速消除免疫抑制细胞[6-7],已被批准用于治疗复发难治性MM。目前,国外已有少数研究发现达雷妥尤单抗对MGRS是有效且安全的[8-12],国内也有个案报道[13],但总体上相关研究仍比较匮乏。基于此,本研究回顾性分析了5例接受达雷妥尤单抗治疗的复发难治性MGRS患者的临床及病理资料,以探讨其疗效及安全性。

研究对象   2021年9月至2023年1月在国家肾脏疾病临床医学研究中心接受达雷妥尤单抗治疗的复发难治性MGRS患者共5例。所有患者经肾活检明确诊断:例1和例2为LCDD(均为κ轻链沉积),例3和例4分别为κ-IgG1沉积和κ-IgG3沉积的PGNMID,例5为C3肾小球病。

治疗方案 达雷妥尤单抗单药治疗,每次给药剂量为16 mg/kg。标准治疗方案为第1个月每周给药1次,第2个月每2周给药1次,后续每月给药1次,共给药6月。给药过程中根据患者有无输液反应及其程度调整速度,如出现常见不良反应术语评定标准(CTCAE 5.0版)3级及以上不良反应则停药。达雷妥尤单抗给药前予甲泼尼龙80～120 mg静脉滴注,同时予异丙嗪、氯雷他定和对乙酰氨基酚防止过敏,给药中同步予地塞米松20 mg静脉滴注预防输液反应。

观察指标 观察达雷妥尤单抗治疗前、后临床及实验室指标的变化:24 h尿蛋白定量、血常规、血生化、血单特异性游离轻链、血清免疫固定电泳。根据有关指标评价血液学及肾脏反应,并记录治疗过程中的不良反应。

相关标准及定义 复发是指经治疗取得缓解后维持3月出现血液学和(或)器官进展,而难治则是指经初始方案治疗3月后血液学及器官均无反应[14]。在血液学反应的评估上,对于基线血差值轻链(受累轻链与未受累轻链的差值,dFLC)>50 mg/L的患者,如治疗后血游离轻链完全正常、血液及尿液免疫固定电泳均阴性,则定义为完全缓解(CR)。血dFLC<40 mg/L,定义为非常好的部分缓解(VGPR)。血dFLC下降>50%,定义为部分缓解(PR)。达不到PR,定义为血液学无反应(NR)[14]。对于基线血dFLC在20～50 mg/L的患者,如治疗后血dFLC<10 mg/L,定义为低差值轻链下的部分缓解(low-dFLC PR),反之则认为NR[15]。肾脏缓解的标准:尿蛋白定量下降50%(至少≥0.5 g/d)且血清肌酐(SCr)上升不超过基线的25%[14]。

基线资料 研究共纳入5例患者,其中例1、3、4、5为复发,例2为难治病例。中位年龄51(50,57)岁,病程58(23,59)月,男性2例。患者的平均尿蛋白定量6.7±6.2 g/d,SCr 203.3±79.6 μmol/L,中位估算的肾小球滤过率(eGFR) 21(19,50)mL/(min·1.73m2)。2例患者的血dFLC> 50 mg/L,3例血dFLC在20～50 mg/L。4例患者血清免疫固定电泳阴性,患者5可检出κ-IgG单克隆免疫球蛋白条带。患者的骨髓细胞学浆细胞比例为3%(2%,3.5%)。3例患者行骨髓流式检测,例2发现单克隆浆细胞,例3、例4未发现单克隆细胞。

患者既往接受了1(1,2)线治疗。5例均曾接受硼替佐米(中位3个疗程)治疗,2例曾接受免疫调节剂治疗。2例患者既往血液学最佳疗效为VGPR,2例为PR,1例为NR。2例患者既往曾获得肾脏缓解(表1)。

表1 5例患者的基线临床资料

dFLC:差值轻链;TMD:沙利度胺+美法仑+地塞米松;BD:硼替佐米+地塞米松;TD:沙利度胺+地塞米松;BCD:硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松;VGPR:非常好的部分缓解;PR:部分缓解;NR:无反应

图1 患者治疗后血dFLC的变化及血液学反应评估

dFLC:差值轻链;low-dFLC PR:低差值轻链下的部分缓解;PR:部分缓解;CR:完全缓解;NR:无反应

随访10(9,12)月,5例患者均存活,2例获得肾脏缓解。对于2例LCDD患者,例1实现血液学low-dFLC PR,但尿蛋白定量从2.4 g/d增至2.83 g/d,SCr从243.1 μmol/L升至268.7 μmol/L,未获得肾脏缓解;例2实现血液学PR,尿蛋白定量从6.59 g/d降至3.04 g/d,SCr保持稳定,获得肾脏缓解。对于2例PGNMID的患者,例3实现血液学low-dFLC PR,但尿蛋白定量从6.35 g/d增至12.06 g/d,SCr从223.7 μmol/L升至351.8 μmol/L,未获得肾脏缓解;例4实现血液学CR,尿蛋白定量从16.93 g/d降至0.53 g/d,SCr从129.1 μmol/L降至114.9 μmol/L,获得肾脏缓解。诊断为单克隆免疫球蛋白相关的C3肾小球病的患者5血液学及肾脏均未缓解(表2)。

表2 5例患者的肾脏反应

不良反应  大多数不良反应与输注相关,且程度轻微。2例患者在第1次治疗过程中出现咳嗽,均发生在开始治疗后1.5 h,分级为1级。1例患者在治疗开始后2 h出现1级的寒战,体温正常。3例患者在治疗开始1.5(1.5,2.5)h后出现咽喉不适,分级为1级。上述输注相关不良反应在暂停输注后均迅速自发缓解,没有患者需要终止治疗。在第2次及以后的治疗中,无患者发生输注相关不良反应。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号