随着晚期NSCLC患者治疗疗效的改善和生存期的延长，中枢神经系统转移(包括脑转移和/或软脑膜转移)的发生率随着疾病进展逐步增加，尤其在EGFR突变阳性NSCLC患者中的比例可以达到约40％，并且这部分患者往往预后较差。奥希替尼是三代、不可逆的、口服EGFR-TKI，可以有效地、高选择性抑制EGFR敏感突变和T790M突变，在中枢神经系统转移中具有疗效。前期BLOOM研究结果提示：无论T790M突变状态，奥希替尼160mg/日在EGFR突变阳性、伴有脑膜转移的NSCLC患者中具有令人鼓舞的全身及中枢神经系统疗效。本研究共分为两个队列，分别纳入了经过1/2/3代TKI药物治疗进展后，T790M突变阳性伴有脑转移（脑转移队列）或者脑膜转移伴或不伴有脑转移（脑膜转移队列）的患者（入组时颅外病灶稳定）。研究主要终点分别为ORR（脑转移队列）和OS（脑膜转移队列）。研究流程图及患者基线特征如下图所示。

       研究结果表明，脑转移组总体最佳颅内缓解率为52%，其中完全缓解占7%。中位PFS为7.3个月（95%CI，5.7-NA）。中位OS尚未达到（95%CI，7.9-NA）。脑膜转移组颅内病灶CR率13%，中位PFS为9.0个月（95%CI，7.2-NA）。中位OS为18.4个月（95%CI，9.4-NA）。安全性上，奥希替尼160mg治疗后，最常见的不良反应为食欲下降、腹泻和体重减轻。仅有一例患者因不良反应停药（心衰），其余患者均可耐受治疗。3级及以上的不良反应发生率分别为30%和36%值得关注的是，本组研究还纳入了既往接受过针对T790M靶点治疗的患者，奥希替尼160mg显示出与未接受过靶向EGFR T790M治疗患者一致的有效性。

       脑转移及脑膜转移一直是对晚期NSCLC患者生活质量及生存造成重大影响的不良因素之一，对于EGFR突变患者更是如此。随着接受靶向药物治疗后生存期的延长，患者出现脑转移/脑膜转移的累积风险逐渐升高。既往小样本回顾性研究表明一代EGFR-TKI加量或冲击治疗，对于控制脑膜转移亦有一定的疗效。奥希替尼作为第三代TKI，本身即具有较高的血脑屏障通透性和较好的中枢神经系统转移控制疗效的特点。该项小样本的II期双队列研究，进一步证实了奥希替尼加量可增加对于T790M阳性脑转移/脑膜转移患者的疗效，尤其是既往接受过三代TKI治疗的患者，亦能获得5.7~21.9个月的无进展生存时间，疗效佳，且不良反应可以耐受，为该类治疗棘手患者提供了新的治疗选择。

       EGFR-T790M突变是具有EGFR敏感突变的NSCLC患者使用第一/二代EGFR-TKI后最常见的耐药机制。奥希替尼是唯一获批用于EGFR-T790M突变NSCLC患者的标准治疗EGFR-TKI。由江苏豪森药业研发的奥美替尼（HS-10296）是一种口服、第三代、具有中枢神经系统（CNS）活性，不可逆的EGFR-TKI，可选择性抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。2018年WCLC报道其前期全球范围的I期研究表明，奥美替尼（HS-10296）110mg每日一次，在EGFR-TKIs治疗进展的T790M阳性NSCLC患者中显示出有意义的临床疗效，且毒副作用可耐受。Ib期研究显示（110mg组; N = 33）：ORR为54.5％，中位PFS为13.6个月，中位DoR为12.5个月。在今年的WCLC上公布了APOLLO研究的初步结果。

       研究共纳入244例患者，中位年龄为61岁（范围22~87岁），女性所占比例58%，入组时存在脑转移患者占比37.3%。所有患者均接受奥美替尼110mg Qd治疗。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括DCR，PFS，DoR以及安全性和耐受性等。ICR评估的ORR为68.4%（95%CI，62.2~74.2%），DCR为93.4%（95%CI，89.6~96.2%）。中位PFS尚未达到（NA，95%CI，9.5~NA），6/9/12个月PFS率（95%CI）分别为71.2 % (64.9%-76.6%)，57.8% (50.8%-64.1%)和53.0% (44.9%-60.4%)。安全性数据显示发生药物相关3级及以上AE发生率为20.9%，药物相关AE导致的死亡发生率为1.6%。

       研究结果表明，奥美替尼（HS-10296）在第一/二代EGFR-TKIs治疗进展后EGFR T790M阳性的NSCLC患者中显示出明显的临床获益和可控的毒副作用。在基线时存在脑转移的患者中也观察到临床获益。药物耐受性良好。最常见的毒副作用是血肌酸磷酸激酶升高，皮疹，瘙痒，天冬氨酸转氨酶升高和丙氨酸转氨酶升高。在该研究期间没有间质性肺病报告发生。奥美替尼成为具有前景的能够克服EGFR-T790M耐药的又一EGFR-TKI三代药物，为临床医生提供了能够克服T790M耐药的新武器。其在一线对比吉非替尼治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的随机、对照、双盲、III期临床研究正在进行中（NCT03849768）。

       NSCLC中大约90％EGFR突变是19号外显子的Ex19del和21号外显子的L858R点突变，剩余约10％EGFR突变为外显子18-21内具有异质性的罕见突变（如S768I，G719X，Ex20ins），这些突变独立出现或与其他常见或不常见的EGFR突变（复杂突变）组合出现，并且对EGFR-TKIs表现出不同的敏感性。临床实践中对罕见和/或复杂突变进行分子检测可能具有挑战性，进而可能影响治疗决策。ASTRIS（NCT02474355）是迄今为止研究奥希替尼在T790M阳性晚期NSCLC患者中的最大型的真实世界研究，探讨奥希替尼在T790M阳性晚期或转移性NSCLC中的安全性和有效性，这些患者之前均已接受过EGFR-TKI治疗，允许无症状、稳定的CNS转移和罕见和/或复杂EGFR突变的患者入组。在今年的WCLC上报告了奥希替尼对于T790M阳性和罕见突变和/或复杂突变的晚期NSCLC患者的亚组分析。入组患者口服奥希替尼80mg qd，直至研究者判定失去临床获益或患者主动退出，主要目标是评估奥希替尼的安全性和有效性。主要终点为OS，次要终点包括研究者评估的ORR、PFS和TTD（停止治疗时间）。在全分析集（FAS）、预设的具有罕见和/或复杂EGFR突变的T790M阳性患者和具有常见EGFR突变的患者亚组中分析临床反应、 PFS和TTD。罕见突变定义为：T790M+G719X，T790M+S768I，T790M+EX20ins；复杂突变定义为T790M+两个或更多个突变，可包括多个常见突变。

       ASTRIS研究共有3015名患者至少接受过一次奥希替尼治疗（FAS），其中有53例（2％）携带罕见和/或复杂的EGFR突变，组织检测34例（64％），血浆ctDNA检测19例（36％）。具有罕见突变和/或复杂突变和具有常见突变与总人群（FAS）之间的患者特征相似，研究显示，53/3015（2％）T790M阳性NSCLC患者具有罕见和/或复杂的突变，其中T790M混合双突变（T790M+2 mutations ）最常见（n = 30），G719X是最常见的罕见突变类型（ N = 30）。携带T790M合并罕见和/或复杂突变（包括常见和罕见）突变的患者队列展现出与携带常见突变以及FAS中整体患者相似的临床结果。对于T790M阳性的晚期NSCLC患者，无论是否存在罕见和/或复杂的EGFR突变，奥希替尼是一种有效的治疗方法。该研究亦存在一定的局限性：其一是由于携带罕见EGFR突变患者数量少，需谨慎解读研究结果；该亚组分析的另一个局限性是不同中心使用的EGFR检测方法存在差异性。血液检测在真实世界中更常见，但敏感性较低。因此，与之前报道的非真实世界研究文献相比，本研究罕见突变发生率可能低于预期。

       针对EGFR敏感突变NSCLC患者, EGFR-TKIs仍然是一线标准治疗。JMIT研究提示，与吉非替尼单药相比，吉非替尼联合培美曲塞一线治疗EGFRm非小细胞肺癌患者延长了PFS(15.8个月 vs 10.9个月, HR：0.68) (东亚研究)。NEJ009研究(吉非替尼 vs 吉非替尼+培美曲塞/卡铂 )的OS分析显示，吉非替尼+培美曲塞/卡铂的中位生存期较吉非替尼单药显著延长 (52.2个月 vs 38.8个月, HR：0.695, p = 0.013) 。2019年ASCO报道的另一项来自印度的研究也同样显示，与吉非替尼单药相比，吉非替尼+培美曲塞/卡铂延长了PFS(16个月 vs. 8个月, HR：0.51)。而且，对比吉非替尼单药组，吉非替尼+培美曲塞/卡铂组的研究者评估OS也显著延长 (未达到vs. 18个月, HR：0.45)。

       2019年来自中国的韩宝惠教授报道了来自中国的一项EGFR-TKI联合化疗一线治疗前瞻性研究的数据更新。2016年ELCC已报道了该研究中联合治疗组的PFS (17.5个月)较化疗组PFS (5.7个月)或吉非替尼组PFS（11.9个月）延长。数据截至2018年9月28日，吉非替尼联合化疗组vs吉非替尼组vs化疗组患者的中位总生存分别为37.9个月（95% CI:

17.3-58.6）vs 25.8个月（95% CI：19.2-32.3）vs 24.4个月（95% CI：18.3-30.5）。联合治疗组缓解率明显升高，高于含铂双药化疗组及吉非替尼单药组（三组分别为82.5%、32.5%和65.9%）。从安全性角度看，联合治疗的毒性无显著增加，对患者生活质量影响较小。

       尽管该研究每组病例数有限，经更新随访结果，仍可看到一线化疗联合靶向治疗显著延长总生存，同之前公布的研究结果相似。已有众多临床研究证据支持对于EGFR敏感突变患者，靶向治疗联合化疗改善了PFS/OS。笔者认为，在临床实践中对于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗选择，需要综合诸多因素考量：患者的一般状况，有无合并症，患者及家属治疗意愿，肿瘤负荷，对不良反应的耐受程度，基因检测有无合并其它基因共变异等。对于年龄轻，肿瘤负荷大，治疗意愿强的患者，靶向联合化疗可能会为患者带来更好的获益。

       安罗替尼是一种有前景的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在3期试验ALTER0303中，盐酸安罗替尼可显著改善三线或以上晚期NSCLC患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。而JO25567及NEJ026研究（A+T模式）已在EGFR突变患者中显示出卓越的疗效和无进展生存获益。由韩宝惠教授牵头在中国大陆进行了评估安罗替尼联合厄洛替尼治疗初治EGFR突变阳性(外显子19缺失或L858R)晚期NSCLC患者的Ⅱ期试验(NCT03628521)。

       符合纳入标准的患者接受安罗替尼(10mg 每日一次，21天为一个疗程，第1至14天服药)联合厄洛替尼(150mg 每日一次）直至疾病进展或治疗不耐受。直至2019年6月30日，共入组30例患者。所有患者均接受治疗，27例至少接受一次肿瘤评估。所有患者中，无患者完全缓解(CR)，25例患者部分缓解(PR)，2例患者疾病稳定(SD)，无患者疾病进展(PD)。客观缓解率92.6%，疾病控制率100%。最常见的3级治疗相关不良反应(TRAE)为皮疹(17.24%)，口腔黏膜炎9（10.34%)，蛋白尿(6.9%)，腹泻(6.90%)，丙氨酸转氨酶升高(6.9%)和天冬氨酸转氨酶升高（6.9%），高血压是唯一的4级TRAE（3.45%）。其中8例患者调整了剂量。研究结果表明安罗替尼联合厄洛替尼治疗既往未治疗过的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效显著，并且安全性可控。

       既往研究显示靶向治疗联合抗血管生成治疗能够改善EGFR突变患者的无进展生存，总生存尚未成熟（NEJ026）。该Ⅱ期试验则证实安罗替尼作为多靶点抗血管生成药物，联合EGFR-TKI改善患者的ORR，且安全性可控。对于PFS和OS能否改善，尚需继续随访观察。我们可以看到，对于EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，越来越多的药物及治疗模式可供选择，如何进行精细化管理，如何优化，为患者带来更长的PFS和OS，同时保证患者的生活质量，仍是需要大家关注的课题。