近年来，肿瘤药物治疗已由传统治疗逐渐跨入靶向治疗。其中，免疫检查点抑制剂（ICIs）更是以其适应证多、疗效显著、不良反应少而屡次被冠以“神药”的称呼。

免疫检查点抑制剂，属于免疫治疗中的一种，它包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂、程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂、程序性死亡受体-配体1（PD-L1）抑制剂。

不同于传统化疗药物，免疫检查点抑制剂很少引起脱发、恶心呕吐、骨髓抑制，但它也有自己独特的不良反应，即“免疫相关不良反应（irAE）”。

免疫相关不良反应是一系列不良反应的总和，由免疫检查点抑制剂引起，可能的机制包括免疫过度激活和炎症因子增多等，从而引起全身各系统的免疫或炎性反应。

其中，相比于PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，CTLA-4抑制剂更易引起irAE；纳武利尤单抗（nivolumab）与伊匹木单抗（Ipilimumab）合用比其中任何一个药单用毒性更强。

可快可慢，快的可能出现在治疗后第二天，慢的甚至可能治疗结束几年后才发生。

可轻可重，可能在同一患者身上、同一治疗周期时轻时重。

可能影响任何器官，其中最常见的不良反应包括皮肤不良反应、腹泻/结肠炎、肝毒性、肺炎和内分泌疾病。

若能早发现irAE并进行干预，患者的耐受和依从性会很大程度提高。因此，对irAE的早期监测十分重要。美国国立综合癌症网络（NCCN）和美国临床肿瘤学会（ASCO）对于免疫检查点抑制剂的监测推荐如下：

概括来讲，免疫检查点抑制剂的不良反应处理需考虑两点：

1. 是否停用免疫检查点抑制剂；

2. 是否需要免疫抑制治疗（最常用糖皮质激素）。

是否停药或使用免疫抑制治疗，主要根据的是不良反应的严重程度：

一般来说，糖皮质激素若有用，那么一般几天内症状就会缓解。若使用糖皮质激素几天后症状仍未缓解（尤其静脉糖皮质激素3天后症状仍未缓解），那么可以考虑使用英夫利昔单抗 5mg/kg一剂。若使用第一剂英夫利昔单抗后症状仍未缓解，考虑2个星期后给第二剂英夫利昔单抗。

尽管irAE的处理方法主要就是停药和使用免疫抑制剂，但是具体的不良反应处理方法略有不同。下面我们来详细说说常见不良反应的特点及其处理方法。

1. 虚弱：虚弱一般仅为轻微。若患者出现虚弱，最重要的一点是鉴别诊断，排除甲状腺、垂体或其他内分泌疾病。

2. 输液反应：使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者中，约25%出现轻微输液反应（1或2级）。

若患者使用阿维鲁单抗，建议前面4个疗程使用对乙酰氨基酚和抗组胺药，以预防输液反应。4个疗程后若无需预防，但若出现输液反应，仍建议使用对乙酰氨基酚和抗组胺药治疗。

严重(3级)或危及生命（4级）的输液反应出现比例极低（<2%），一旦出现，永久停药。

3. 皮肤/黏膜毒性：皮肤毒性是免疫检查点抑制剂不良反应中最常见的一个。对于大部分患者，皮肤的不良事件也是最早出现的irAE，平均出现时间为治疗开始后3.6周。

皮肤黏膜毒性反应包括皮疹、瘙痒、白癜风等。口腔黏膜炎、口干症也有报道。

大部分由免疫检查点抑制剂引起的皮疹可以使用局部糖皮质激素治疗；若瘙痒可以口服有止痒作用的药（如抗组胺药物）。

若为严重皮疹（3或4级），应使用口服糖皮质激素治疗，并停用免疫检查点抑制剂。

有少量不良反应报告称，免疫检查单抑制剂可以导致非常严重的皮疹，例如史提芬强生症候群（SJS）、中毒性表皮坏死溶解症（TEN）。一旦出现这类反应，患者需要住院、经皮肤科医生评估、静脉给糖皮质激素，并纠正电解质和水。任何使用局部糖皮质激素后未好转的皮疹，或起泡的皮疹，都应考虑由皮肤科医生评估，并考虑活检。

4. 腹泻/结肠炎：数据显示，使用CTLA-4抑制剂的患者约30%出现腹泻，约10%出现3、4级腹泻（排便次数>7次/天，或伴随并发症），且腹泻的发生呈剂量相关。

相比CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂引起腹泻的比例较小，出现3、4级腹泻仅1%~2%。甚至患者使用伊匹单抗治疗期间发生严重腹泻/肠炎的，换成纳武利尤单抗后不再腹泻/肠炎好转。

使用免疫检查点抑制剂期间出现腹泻的具体处理方法如下：

若腹泻出现且小于3天，最重要的事情是防止脱水；若腹泻持续3天或以上，首先排除感染。排除感染后应考虑使用口服或静脉糖皮质激素：

若腹泻为1级（排便次数增加 < 4次/天）可以仅对症治疗。考虑改变饮食结构，或使用止泻药（洛哌丁胺或地芬诺酯）。若2-3天未缓解，但也未恶化，可以使用布地奈德以治疗轻微腹泻。

若腹泻为2级（排便次数增加4-6次/天），可行肠镜以帮助诊断。若发现肠炎则开始治疗。

若腹泻为3或4级（排便次数增加 >7次/天，或伴随并发症），永久停免疫检查点抑制剂，同时使用大剂量糖皮质激素。

若静脉糖皮质激素治疗后2~3天仍未好转，考虑为糖皮质激素抵抗性肠炎，再次检查是否为感染性疾病。排除感染后，考虑使用英夫利昔单抗，起始剂量5 mg/kg。

若使用第一剂英夫利昔单抗后症状仍未缓解，考虑2个星期后给第二剂英夫利昔单抗。

两剂英夫利昔单抗后仍未缓解的病例并不常见，此时可以考虑使用霉酚酸酯，或更换免疫检查点抑制剂。

5. 肝毒性：PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂所导致的肝毒性，通常上仅有实验室指标改变[天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酸氨基转移酶（ALT）]升高；总胆红素升高较为少见），而无临床表现。少数情况下会有患者伴随发烧。

影像学改变并不常见，CT扫描可能会显示轻微肝肿大、门脉周围水肿、门静脉周围淋巴结病变。

根据ASCO建议，开始治疗前应做乙肝筛查，每次给药前应检查AST, ALT, 和胆红素。

若AST/ALT升高，则需要鉴别是由病毒引起，还是药源性。

若转氨酶升高为胆汁淤积型，或2级及更高，应做肝横断面CT或MRI，以排除肿瘤肝转移。

排除其他病因后，可使用糖皮质激素治疗，时间至少为3周；

2级（AST/ALT是正常上限值的2.5倍到5倍，或总胆红素是正常上限值的1.5倍到3倍），暂停使用免疫检查点抑制剂；

3或4级（AST/ALT超过正常上限值的5倍，或总胆红素超过是正常上限值的3倍），永久停止使用免疫检查点抑制剂；

极少的病例中，出现过糖皮质激素治疗抵抗，可以考虑使用霉酚酸酯与糖皮质激素联合治疗。

注：若有肝毒性禁用英夫利昔单抗，因为英夫利昔单抗本身具有肝毒性。

6. 肺炎：对于免疫检查点抑制剂引起的肺炎，还没有临床试验数据以证明哪种治疗方法更有效。

目前仍是经验性治疗：无症状且为1级，暂停免疫检查点抑制剂2～4周，密切观察。若出现症状，或影像学显示疾病进展，考虑使用糖皮质激素；

2级或更高的肺炎，停免疫检查点抑制剂，考虑使用糖皮质激素，密切观察。

7. 内分泌疾病：自体免疫性甲状腺疾病：自体免疫性甲状腺疾病可以表现为甲状腺功能减退，也可以表现为甲状腺功能亢进。每次给药前应检查甲状腺功能。

（1）甲减：甲状腺疾病患者并无特殊症状，其中虚弱比较常见。

因此，判断原发性甲减还是由垂体炎导致的甲减很难由症状鉴别，需要进一步的诊断，通常来说：促甲状腺激素（TSH）高、甲状腺素（T4）低，代表原发性甲减；TSH低、T4低，代表垂体炎。

甲减用甲状腺激素代替治疗（即左甲状腺素）。对于急性甲状腺炎，可以短期给予大剂量糖皮质激素（泼尼松1~2 mg/kg/d或等效其他糖皮质激素）治疗，暂时无数据表明糖皮质激素可以带来长期收益。

（2）甲亢：由免疫检查点抑制剂引起的甲亢很少发生，治疗方法同原发型甲亢。

 （3）垂体炎：垂体炎的临床表现有疲惫和头痛。诊断依赖于垂体产生的激素水平低[促肾上腺皮质激素（ACTH）、TSH、卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）、人生长激素（GH）、泌乳素]，或影像学显示垂体增大或肿胀。

怀疑垂体炎时，急性期间给泼尼松1 mg/kg/d。

然而，很多患者由于垂体炎而引起继发甲状腺功能减退，因此需要长期使用左甲状腺素；还有很多患者由于垂体炎而引起继发肾上腺功能减退，需要长期补充氢化可的松（一般每天早20 mg+晚10 mg）。

（4）垂体功能不足：垂体功能不足可以导致脱水、低血压、电解质紊乱（通常为高钾、低钠）。

若一旦发生垂体危象，患者需立即收住院、并静脉注射糖皮质激素，大量补水。同时，建议与内分泌科医生会诊，并判断是否出现败血症。

（5）Ⅰ型糖尿病：免疫检查点抑制剂引起Ⅰ型糖尿病概率并不高，约为0.2～0.9%。但可能出现一些严重情况，例如严重高血糖、糖尿病酮症酸中毒。

建议每次给免疫检查点抑制剂前都应检测血糖。免疫相关糖尿病的特点为血糖高、C肽水平低。若发现免疫相关糖尿病，使用胰岛素降血糖。

注：免疫相关糖尿病使用糖皮质激素无效，因为免疫检查点抑制剂已经几乎完全破坏胰岛β细胞。

来源：肿瘤新前沿