什么是CAR-T细胞疗法，适用于哪些肿瘤患者？有哪些副作用？

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法是细胞免疫治疗方法之一，继手术、化疗、放疗后，细胞免疫治疗被称为“第四种”有前景的肿瘤治疗方法。前几种治疗方法的目标是清除肿瘤细胞，而细胞免疫治疗的目标则是恢复或建立机体免疫系统对肿瘤细胞的监控。

那CAR-T细胞疗法的治疗过程是怎样的？CAR-T全称是嵌合抗原受体T淋巴细胞，能够识别和清除特定的细胞。通过从患者或其他供体的外周血中分离出T淋巴细胞并进行体外基因改造，获得CAR-T细胞之后大量扩增，再回输到患者体内。CAR-T细胞能够特异性识别肿瘤抗原，起到杀灭肿瘤细胞的作用。

这些年从对T细胞胞内信号区设计的改造来看，CAR-T细胞经历了从第一代到第四代的发展变迁。从特异性识别和杀伤肿瘤细胞，到促进CAR-T细胞的增殖和细胞因子的分泌，再到引入促炎症细胞因子活化更多的先天性免疫细胞，识别并杀伤缺乏T细胞靶向抗原的肿瘤细胞，从而引发更为广泛的抗肿瘤效应。

经过了四代的发展，CAR-T细胞是否能够适用于大多数的肿瘤呢？

实则不然。历史数据显示，CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤中的应用效果更为显著。

2010年，Rosenberg博士第一次将CAR-T免疫疗法应用于慢性淋巴细胞白血病治疗并获得成功；2017年，经美国食品与药品管理局（FDA）批准，CAR-T免疫疗法Kymriah被用于治疗小儿复发或难治性急性淋巴白血病；CAR-T免疫疗法Yescarta被用于治疗成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤；2020年，FDA批准CAR-T免疫疗法Tecartus上市， 用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤，CAR-T 免疫疗法已进入新时代。

在我国获批上市的CAR-T免疫疗法的适用人群又是怎样的？

此款CAR-T产品的适用人群为既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤）。

研究表明，CAR-T细胞疗法虽然可以为肿瘤患者提供新的治疗机会，但需要注意的是，CAR-T细胞在发挥作用时也会带来一些副作用。

CAR可以和肿瘤细胞的表面抗原相结合，CAR-T细胞被激活后，会释放细胞因子并杀灭肿瘤细胞。在肿瘤细胞被杀灭后，CAR-T细胞仍可在人体内不断增殖，甚至会转化为记忆细胞，异常迅速地释放细胞因子到血液中，这种现象被称为“细胞因子风暴”，患者会因此产生高热、寒战、肌肉痛、全身乏力、食欲不振等副反应，严重时会发生全身器官功能衰竭。

另一个比较严重的副作用被称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征，症状主要表现为识字困难和语言障碍，严重时会表现为意识模糊、脑水肿、运动障碍、癫痫等。

根据《2021版CSCO淋巴瘤诊疗指南》，在治疗过程中，出现的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性的并发症严重时会危及生命。

除此以外，由于CAR-T 细胞的渗透性差、免疫抑制的肿瘤微环境、效应T细胞的衰竭等因素的影响，该疗法在实体瘤的治疗方面疗效不佳，目前适用癌种范围相对较窄。

CAR-T 细胞的渗透性差主要是指，在治疗实体瘤时，CAR-T细胞需要跨越许多阻碍到达目标肿瘤位置，在有效识别肿瘤细胞后才能发挥免疫杀伤作用。其中主要的阻碍是肿瘤细胞的细胞外基质，例如肺癌细胞周围的致密纤维化瘤周包膜，作为物理屏障能够阻止T细胞向肿瘤组织内浸润。

除此以外，结构和功能异常的肿瘤脉管系统也会抑制T细胞向肿瘤组织内浸润。

肿瘤微环境是由各种内皮细胞、免疫细胞、可溶性因子和细胞外基质等组成的复杂系统，有着免疫抑制、缺氧和营养不足等特征，其中的免疫抑制细胞（包括调节性T细胞，骨髓源性抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞）通过分泌抑制性细胞因子，能够促进肿瘤细胞的生长、浸润和转移。

肿瘤细胞通过在肿瘤微环境中进行高代谢活动，使得肿瘤微环境中的pH值偏低，因此抑制了T细胞的活性，使得T细胞克服免疫抑制的肿瘤微环境的能力有限。

在CAR-T细胞浸润到肿瘤组织内之后，需要满足扩增到一定数量和存活足够长的时间这两个条件才能够有效地免疫杀伤肿瘤细胞。效应T细胞的功能衰竭也会使得CAR-T细胞疗法的抗肿瘤效果不佳。