异基因造血干细胞移植是AML患者的重要治愈手段，但是移植后的高复发率一直是困扰临床医生的重要难题。随着对于AML研究的逐渐深入，研究发现移植前存在基因突变对于患者移植后复发产生显著影响。IDH1突变作为AML患者常见的突变类型，发生率可达6-16%，IDH1突变可将α-酮戊二酸（α-KG）还原为癌代谢物2-羟基戊二酸（D2HG），导致造血干细胞的分化受阻，从而促进白血病的发生和进展，且该突变与移植后较差预后显著相关^2-3。一项纳入了292例接受异基因造血干细胞移植AML患者的回顾性研究显示：11%的患者存在IDH1突变，且均发生在R132位点，14%的患者有IDH2突变³。研究结果表明：存在IDH1 R132 突变或IDH2 R172 突变的患者移植后复发率明显提升（图1），并且无事件生存期（EFS）和总生存（OS）也更短（图2）³。

图1 不同突变类型患者移植后复发率³

图2 不同突变类型患者移植后EFS（左）和OS（右）³

为降低分子学异常对于移植患者的不利影响，相关专家建议清除IDH1突变（特别是IDH1 R132）以改善患者预后³。但是，如何特异性清除IDH1基因突变成为临床棘手的难题。随着AML靶向治疗的发展探索和靶向药物的更新问世，临床专家也尝试在AML治疗的过程中增加靶向药物以延长患者生存并降低复发风险（图3）⁴。而随着IDH1抑制剂的获批上市，这一困难局面得到有效改善。2018年，美国食品药物管理局（FDA）首次批准IDH1抑制剂艾伏尼布（IVO）用于治疗复发或难治性伴IDH1突变的成人AML患者，并于随后陆续批准包括新诊断IDH1突变AML在内的多项适应症。2022年，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了IVO的新药上市申请。至此，IVO成为国内目前唯一可及的IDH1抑制剂，填补了相关领域的治疗空白。

图3 靶向治疗在移植全程管理中的应用⁴

IVO作为针对IDH1突变的特定靶向药物，其在治疗R/R AML的关键AG120-C-001研究的最新结果表明，IVO单药治疗完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复率（CR/CRh）可达31.8%⁵。AGILE研究发现IVO联合阿扎胞苷（AZA）可显著提升新诊断（ND）AML患者中位生存期至29.3个月⁶。此外，还有研究发现IVO联合维奈克拉与阿扎胞苷对于ND和R/R AML应答者的IDH1突变清除率可高达71%和50%⁷。随着临床研究的不断探索，越来越多的证据显示艾伏尼布对于IDH1突变AML患者具有重要的临床价值。

鉴于IVO对于IDH1突变的有效清除作用，科研工作者也开始逐渐探索IVO应用于接受造血干细胞移植后AML患者的疗效。一项多中心临床研究旨在探究IDH1突变的AML患者接受造血干细胞移植后继续使用IVO维持治疗的效果，共计纳入18例受试者，其中16例移植后使用IVO起始治疗，结果显示：在生存获益方面，接受IVO维持治疗患者的2年非复发死亡率（NRM）为0%，2年无进展生存率（PFS）和OS率为81%和88%（图4）；在急性移植物抗宿主病（aGVHD）方面，移植后3例（19%）患者发生aGVHD（I级2例，II级1例），其中2例发生在IVO维持治疗开始前，包括1例患者在维持治疗前发生I级aGVHD，治疗后进展为II级aGVHD，移植后6个月II~IV级aGVHD的累积发生率为6.3%（未检测到III~IV级aGVHD病例）；在安全方面，患者接受治疗整体安全性得到有效验证，少见严重不良反应⁸。此研究表明IVO可作为一种安全可耐受的移植后维持治疗手段，为IDH1突变AML患者提供有效生存获益。

图4 患者整体生存情况⁸

而IVO对于移植后复发患者的疗效也在IDALLO研究中得到验证，IDALLO研究是一项回顾性多中心研究，共纳入22例造血干细胞移植后复发伴IDH1突变的AML或骨髓增生异常综合征患者（MDS），其中AML患者21例⁹。患者接受IVO治疗的ORR率为40.9%，CR率36.4%，达到缓解状态的中位时间为40天，治疗持续缓解时间为18.3个月⁹。从使用IVO起始，患者中位随访期为27.4个月，中位PFS 3.6个月，中位OS 10.3个月（图5），18个月OS率为45.5%，而对于IVO应答患者的中位OS和PFS均未达到⁹。在安全性方面，IVO起始治疗后未出现aGVHD病例，仅有2例患者出现cGVHD⁹。

图5 患者OS（左）与PFS（右）⁹

R/R AML患者在经过IVO治疗获得缓解后，仍可继续行造血干细胞移植进行巩固治疗，AG120-C-001研究的后续探索研究发现，IDH1突变R/R AML患者通过IVO治疗缓解后进行造血干细胞维持治疗，患者中位OS可以达到16.8个月，6个月和12个月OS率可达到94.4%和61.3%¹⁰。这些研究结果证实IVO治疗对于移植后复发的IDH1突变AML患者的应用潜力，IVO不仅可为R/R AML患者提供持久的深度缓解，为移植创造有利条件，也对于患者长期生存发挥着积极的改善作用。

造血干细胞移植是AML患者的重要治愈手段，但移植后复发一直是临床专家面临的难题。IVO在移植后患者的维持治疗和移植后复发患者的挽救治疗中显示出良好效果，证明其对于接受移植的AML患者的临床应用价值。未来，随着更多临床研究数据的积累以及AML治疗策略的不断更新与优化，患者的治疗效果有望进一步提高，长期生存获得更明显改善。

杜欣 教授

• 广东省人民医院 血液科学术带头人

• 医学博士 主任医师 教授 博士研究生导师

• 中华医学会血液学分会委员

• 中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学会委员

• 中华老年医学会血液学分会白血病组副组长

• 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委暨MDS/MPN工作组副组长

• 国家淋巴瘤质控专家委员会委员

• 广东省药学会血液科用药专家委员会主任委员

• 广东省精准应用学会精准血液病分会主任委员

• 广东省医学会血液学分会 副主任委员白血病学组组长

• 广东省医学会细胞治疗学分会副主任委员

参考文献

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3.Bill M, et al. Blood Adv. 2023 Feb 14;7(3):436-444. 

4.Kinsella FAM, et al. Br J Haematol. 2024 Jun;204(6):2173-2183. 

5.Pollyea DA, et al. Oral on ASCO 2018. Abstract 7000.

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7.Lachowiez CA，et al. Blood Cancer Discov. 2023 Jul 5;4（4）:276-293.

8.Fathi AT, et al. Clin Cancer Res. 2023 Jun 1;29(11):2034-2042. 

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M-TIBSO-CN-202408-00009