一、流行病学

1．慢性咳嗽患病率：目前临床指南推荐以咳嗽作为唯一或主要症状，时间持续8周以上（成人）或4周以上（儿童）称为慢性咳嗽，而既往流行病学研究通常沿用慢性支气管炎的定义，即咳嗽超过3个月称为慢性咳嗽。澳大利亚一项纵向健康研究（TAHS）将每年咳嗽超过3个月定义为慢性咳嗽，数据显示慢性咳嗽的患病率为10%，其中46.4%为不明原因慢性咳嗽。同时，多项研究均显示慢性咳嗽患者以女性为主，患病率随年龄增长而增加。加拿大一项老龄化大型纵向研究将慢性咳嗽定义为咳嗽持续时间大于1年，发现慢性咳嗽的发病率为15.9%（4783/30016）， 其中2724例（57%）为干咳，2059例（43%）为湿咳。一项基于问卷的队列研究收集了200例45～65岁绝经后妇女的数据，发现有66名（33%）患者出现了大于8周的咳嗽症状，咳嗽的平均年龄为52.6岁，平均病程4.7年。

2.新冠感染后咳嗽：在2022年12月31日至2023年1月11日新冠流行期间，赖克方教授团队进行了全国性网络问卷调查（《JMIR Public Health and Surveillance》已接收），收集了共11718名新冠奥密克戎感染非住院患者的数据，发现有91.7%的患者出现咳嗽症状，其中13%的患者出现持续性咳嗽（咳嗽＞3周）。女性患者、有合并症（哮喘、慢性咳嗽、胃食管反流病、冠心病、糖尿病）是严重咳嗽、湿咳和持续性咳嗽的独立危险因素。日本一项队列研究收集了2020年1月至2021年2月共690名新冠感染的住院患者，并在感染后12个月内进行了问卷随访，发现急性感染期咳嗽的发病率为52.3%，在第3、6、12个月随访时咳嗽仍存在的患者分别有8.8%、5.8%、4.4%。此外，间歇性强制通气、吸烟和高龄是长期咳嗽、咳痰的危险因素。

3.难治性/不明原因性咳嗽（Refractory/Unexplained chronic cough，RCC/UCC）：RCC/UCC的两个全球临床研究数据显示，2044例受试者中，75%为女性，平均58岁，平均咳嗽病程11年，RCC/UCC占比分别为62%、38%，与既往报道的慢性咳嗽具有相似的特征。西班牙一项多中心的回顾性研究也报道了相似的RCC/UCC结果。而国内邱忠民教授团队的研究结果则显示，369例受试者中，38.2%为RCC，61.8%为UCC，男女比例相仿，咳嗽中位病程24个月，咳嗽病程长、频繁尿失禁、对讲话或冷空气敏感的患者疗效更差。

二、发病机制

1.外周神经机制：外周的气道感觉神经与咳嗽直接相关，在慢性咳嗽患者的咳嗽高敏感性调控中起重要作用。近期，一项小型单中心研究发现76.3%的新冠感染后慢性咳嗽患者的喉肌电图显示甲杓肌或环甲肌呈病理性改变。其中，82.8%表现为慢性去神经支配，10.3%表现为急性去神经支配，6.9%表现为肌病型，提示新冠后慢性咳嗽与迷走神经病变有关。气道迷走神经C纤维上表达许多咳嗽相关受体，近年有研究指出电压门控钠通道NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9在气道的迷走神经感觉神经元上选择性表达。Mariana等发现吸入NaV1.7抑制剂和NaV1.8抑制剂混合物的气雾剂可有效抑制辣椒素（约60%）和柠檬酸（约65%）诱导的咳嗽。Joyce等人发现NaV1.9选择性地抑制炎症介质引起的迷走神经C纤维激活，而不影响机械刺激诱发的神经激活。此外，气道中也表达雌激素受体。Tomas等研究发现，选择性雌激素受体拮抗剂或雌激素合成抑制剂可显著增加雌性豚鼠的柠檬酸诱导的咳嗽次数，显著降低咳嗽潜伏期，而不是雄性豚鼠。而辣椒素诱导的咳嗽无明显差异。说明低雌激素状态可能会致敏咳嗽相关的通路。

2.中枢神经机制：除了外周神经机制外，中枢神经在慢性咳嗽患者的咳嗽高敏感性调控中也起了重要作用。Arinze等通过功能性磁共振成像观察到慢性咳嗽与前扣带皮质体积减小有关，表明脑结构变化在咳嗽高敏感性中的潜在作用。有趣的是，与慢性咳嗽相关的脑容量差异仅局限于一个涉及功能失调的咳嗽抑制和情绪性咳嗽信号处理的区域，提示咳嗽控制受损和咳嗽信号输入扩增是成人慢性咳嗽的中心机制。慢性咳嗽是肺部手术后最常见的并发症，然而其机制尚不明确。研究发现肺部手术后慢性咳嗽患者孤束核（NTS）的功能接连发生改变，与健康对照组相比，NTS与前扣带回（ACC）的功能连接降低与咳嗽高敏感性相关。这一发现进一步验证了NTS在慢性咳嗽中的重要作用，并为肺部手术后慢性咳嗽治疗提供了新的思路。

三、诊断与评估

1.客观咳嗽频率监测：Lee等使用Hyfe软件对65例慢性咳嗽患者进行咳嗽频率监测，其中43人完成了研究，显示客观和主观咳嗽评估在群体水平上中等相关，同时发现客观咳嗽频率存在明显的日间变化，突显了持续监测的必要性。

2.主观咳嗽评估量表：患者咳嗽严重程度总体印象（Patient Global Impression of Severity Scale in Chronic Cough,PGI～S）量表评分与咳嗽严重程度VAS、咳嗽冲动VAS和LCQ之间存在强相关性，表明PGI～S可反映咳嗽严重程度，此外，PGI-S在临床实践中具有可重复性，还可用于评估治疗反应。

3.痰嗜酸细胞炎症：Yi等研究结果显示血嗜酸性粒细胞计数（>0.205*10⁹/L）对识别慢性咳嗽患者痰嗜酸性粒细胞增多具有中等的预测价值（敏感性为68.4%，特异性为87.4%），而联合血嗜酸性粒细胞计数和Fe_NO可进一步提高预测价值（敏感性为84.2%，特异性为82.8%）。

4.胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux cough，GERC）：24h食管多通道腔内阻抗-pH监测（MII-pH）是目前判断胃食管反流性咳嗽最常用和最有效的方法。Zhu等人的研究表明，近端平均夜间基线阻抗（MNBI）<2140Ω作为独立预测指标对非酸反流患者治疗反应的预测价值最高。症状相关概率SAP是指南推荐的诊断GERC的主要标准之一。Zhang等人的前瞻性研究显示，咳嗽症状相关概率（C-SAP）对GERC的识别优于总症状相关概率（T-SAP），此外，与C-SAP（-）相比，C-SAP（+）的GERC对强化抗反流治疗方案需求更高。

5.咳嗽变异性哮喘与哮喘咳嗽：Zhan等通过对342名新诊断的CVA患者进行k均值聚类分析，确定了三种的CVA表型，第一种表型（n=176）患者多为女性，发病较晚，肺功能正常，抗哮喘治疗后咳嗽完全缓解的比例较低（60.8%）。第2种（n=105）患者表现为年轻，夜间咳嗽，特应性，高T2型炎症，咳嗽完全缓解率高（73.3%）。第3种（n=61)患者体质指数高，病程长，有哮喘家族史，肺功能低下，咳嗽完全缓解率低（54.1%)。Lai等在综述中提出，目前哮喘控制评估工具对咳嗽的重视不足，在哮喘确诊后，应重点关注核心可治疗特征（2型炎症和气流受限），咳嗽相关临床因素的鉴别诊断及咳嗽评估。

6.难治性慢性咳嗽/不明原因慢性咳嗽：Holt等的研究指出，由吸入辣椒素引起的最大咳嗽次数（Emax）指标重复性好，可有效区分健康人和难治性慢咳患者，是识别咳嗽高敏的新型终点指标。

四、治疗

1.P2X3受体拮抗剂：P2X3受体拮抗剂可以通过阻断ATP与P2X3受体结合从而有效缓解RCC/UCC患者的咳嗽症状，并成为当前研究热点，备受研究者关注。英国McGarvey等在两项全球大型的Ⅲ期临床试验中，已证实了Gefapixant对RCC/UCC患者（病程＞1年）的疗效。在此基础上，针对病程≤1年新近发作的RCC/UCC患者进行了一项多中心随机双盲安慰剂对照的Ⅲb期研究，415例RCC/UCC患者随机接受Gefapixant45mg、每天两次或安慰剂治疗12周，随访2周，结果显示，治疗组的患者生活质量明显改善，最常见的不良事件是味觉障碍（32%)，严重不良反应罕见。同时，Friedrich等对新型P2X3受体拮抗剂Filapixant(BAY1902607)进行了随机双盲安慰剂对照的交叉研究，23名RCC患者在一个周期内接受剂量递增的Filapixant治疗（20mg、80mg、150mg和250mg，每天两次，服用4天，休息3天），结果显示，Filapixant剂量≥80mg可显著降低咳嗽频率和严重程度，改善咳嗽相关生活质量，不良反应主要为轻中度且可逆的味觉障碍（43%-57%）。由于Eliapixant引起药物性肝损害、SivopixantIIb期临床试验结果不理想，现均已停止进一步开发。让人值得期待的Camlipixant目前正在进行Ⅲ期临床研究，根据其Ⅱb期试验的结果，服用Camlipixant50mg或200mg 4周的患者咳嗽频率减少34%,却仅有约5%患者出现味觉障碍。

2.神经调节剂：目前神经调节剂作为超适应证用药被各指南推荐用于RCC/UCC的治疗，但疗效缺乏长期的治疗结局数据。邱忠民教授团队对369例RCC患者的治疗及预后进行了回顾分析，常用的神经调节剂加巴喷丁、氟哌噻吨美利曲辛片和巴氯芬的总体疗效相当(56.0%-62.5%)，不良反应发生率也相似(22.0%-32.3%)。加拿大Mathieu等的一项研究发现，50例慢性咳嗽患者接受普瑞巴林（75mg，每晚一次，疗程4周，后调整为75mg，每日两次）治疗后，56%咳嗽生活质量改善，与UCC患者相比，RCC患者的疗效更明显。

3.哮喘咳嗽的治疗：咳嗽是哮喘患者最常见甚至唯一的症状，除了咳嗽变异性哮喘，其他类型的哮喘的咳嗽亦是一个需要重视的问题，目前的哮喘评估问卷基本缺乏咳嗽问题的条目，哮喘治疗药物的临床研究主要终点指标为哮喘控制、急性发作等，而没有将咳嗽缓解作为终点指标。因此，最近国际专家发文呼吁加强哮喘咳嗽的研究，提出应遵循可治疗特质治疗模式，将慢性咳嗽与咳嗽高敏感性作一个可治疗特质，实现个体化治疗。经历抗哮喘的规范化治疗后哮喘咳嗽仍未缓解时，应进行全面评估，包括依从性、咳嗽诱因、气道炎症、肺功能、合并症和治疗反应等。

4.其他药物治疗：奥曲肽作为一种人工合成的生长抑素类似物，具有抗分泌功能，有助于调节胃肠动力，恢复正常的胃肠蠕动。Morice团队发现皮下注射奥曲肽治疗RCC患者，52.4%（11/21）的患者报告咳嗽改善，对于RCC和食管运动障碍患者，在没有任何其他可用的治疗方法时，可以考虑奥曲肽。Slovarp等评估了咳嗽脱敏治疗（CDT）对RCC患者的治疗作用，21例RCC患者随机分配到治疗组（行为化抑制咳嗽的同时雾化12次渐进剂量辣椒素）和假治疗对照组（反复雾化生理盐水），发现治疗组的咳嗽严重程度减轻，生活质量明显改善。此外，Campbell等回顾性分析了45例于喉肌间注射A型肉毒杆菌毒素治疗咳嗽的病例，结果显示可显著改善患者的咳嗽程度。

5.非药物治疗：在以咳嗽为主要表现的未控制的重症哮喘患者中，研究报道支气管热成形术可显著改善咳嗽优势型哮喘患者的咳嗽严重程度及辣椒素咳嗽敏感性并提高其生活质量。Talbot等发现喉上神经阻滞治疗神经源性慢性咳嗽患者的有效率为70.4%（38/54），在有效患者中，84.2%首次注射咳嗽即有缓解，另15.8%二次注射时反应良好。Schuman等报告了五例伴有声带萎缩或声门功能不全的慢性咳嗽患者，发现应用1型甲状软骨成形术能改善患者的咳嗽。

五、总结与展望

近一年来慢性咳嗽临床研究取得了不少进展，但仍面临诸多问题，流行病学调查采用的慢性咳嗽定义尚未统一，国内尚无全国性的慢性咳嗽流行病学调查；慢性咳嗽相关的中枢神经调控通路、核团及靶点有待进一步明确；除患者的主观咳嗽评分外，需研发客观的咳嗽评估工具；针对RCC/UCC治疗的P2X3受体拮抗剂临床研究取得一定的进展，仍需对新一代靶向药物与其他治疗方法的研发付诸更多的努力。

（原创文章，未经授权谢绝转载）

赖克方教授

广州医科大学附属第一医院呼吸内科主任医师，博士研究生、硕士研究生导师。现任呼吸疾病国家重点实验室临床试验部主任，呼吸疾病国家重点实验室慢性咳嗽学组组长，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组副组长，中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应工作委员会副主任。