脑卒中是高致残和致死的一类疾病，是目前我国城乡居民主要疾病死亡构成比中最主要的原因，其中缺血性卒中占80%左右，严重影响人民健康和生活。目前超早期静脉溶栓能快速恢复患者血流，从而改善患者结局，是最有效的药物治疗手段。但是由于严格的时间限制，很多病人不能及时到达医院，错过最佳的溶栓时间，因此针对超时间窗的缺血性脑卒中患者，基于组织窗的静脉溶栓治疗能为该类患者提供新的曙光。

病例信息

患者周某，57岁，男性。

主诉：发现言语含糊、右侧肢体乏力6小时12分钟。

现病史：患者于6小时12分钟前（2022-09-15 06:30）醒后出现言语含糊、讲话不清楚，能理解他人讲话，伴反应迟钝、记忆力下降，右侧肢体乏力，右上肢抬举费力，右下肢行走不稳，无饮水呛咳，无肢体抽搐，追问病史，患者约昨晚19:00入睡。晨起后患者发现上述不适未予重视，后家属拨打120于2022-09-15 12:42至我院急诊就诊。

既往史：既往有“冠心病”病史，否认高血压、糖尿病病史，否认毒物接触史。有吸烟史，吸烟指数400年支，偶饮酒。

查体：Bp 132/82mmHg（左）；128/85mmHg（右），NIHSS评分：5分，神志清，精神萎，言语含糊，反应迟钝，记忆力、计算力下降，双瞳等大等圆，直径 3.0mm，对光反射灵敏，面部针刺觉正常，右侧鼻唇沟浅，伸舌右偏，颈软，右侧肢体肌力4+级，左侧肢体肌力5级，四肢肌张力正常，右侧Babinski征（+），右侧肢体针刺觉减退。心肺听诊正常。

辅助检查

血凝常规：DDI 2.89mg/L，血常规、肝肾功能、电解质、血糖：正常；头颅CT：腔隙性脑梗死；心电图：窦性心律；头颈部CTA：左侧大脑中动脉M2段闭塞，右侧大脑中动脉M1段闭塞，左侧颈内动脉C1段重度狭窄；全脑CT灌注成像：左侧核心梗死0.7ml，缺血半暗带33.8ml。

CBF＜30% 0.7ml(2%)

Mismatch:33.8ml(98%)

Rotia:49.5

诊断：患者出现右侧中枢性面舌瘫、言语含糊，右侧锥体束征（+），右侧肢体针刺觉减退，定位于左侧大脑半球面神经核团以上部位损害，病变损害锥体束及脊髓丘脑束。患者出现计算力和记忆力下降等大脑皮层损害表现，提示病变损害左侧大脑皮层。患者急性起病，有神经功能缺损体征，既往有抽烟史，头颅CT未见高密度出血影，定性为急性缺血性脑血管病。故急性脑梗死诊断明确。

诊疗经过：静脉溶栓是目前最重要的恢复急性缺血性脑卒中患者脑血流灌注的措施之一，目前国际上通常使用的药物为重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）和替奈普酶（TNK），目前公认的静脉溶栓的时间窗为发病4.5 h内。对发病4.5~24 h，或起病时间不明、但距离最后正常时间小于24 h，伴有大血管闭塞且存在灌注不匹配的AIS患者，TNK静脉溶栓治疗的有效性和安全性仍有待进一步研究证实。

我院卒中中心参与了由上海华山医院董强教授牵头的CHABLIS-TII的临床试验，该实验的研究目的是探索中国超时间窗的急性缺血性卒中伴有大血管闭塞且存在灌注不匹配TNK溶栓的安全性和有效性。该实验选取发病4.5-24小时或者起病时间不明，但距最后正常时间24小时内，CTA/MRA上确认血管闭塞，多模式CT影像显示脑血流灌注降低区域的体积/核心梗死体积>1.2，两者绝对差值>10ml，且核心梗死体积<70ml。排除标准主要是存在出血或者出血风险的患者。该患者符合纳入标准，遂入组并顺利进入TNK治疗组，予以TNK 20mg(80kg×0.25mg/kg=20mg)静脉注射（5-10秒内）。

因患者存在左侧大脑中动脉M2段闭塞，有桥接取栓治疗指征，同时与患者家属沟通，同意取栓，于13：15入导管室治疗，局麻下DSA检查示：双侧颈总动脉造影见左侧颈内动脉起始段狭窄85%，左侧大脑中动脉M2狭窄（狭窄30%)，右侧颈内动脉起始段狭窄30%，右侧大脑中动脉M1以远闭塞，供血源于右侧大脑前动脉通过软脑膜代偿供血，双侧锁骨下动脉造影见双侧椎动脉开口未见明显狭窄，双侧大脑后动脉P2段狭窄80%，远端各分支走行正常，显影良好。患者TNK静脉溶栓后行脑血管造影提示:左侧大脑中动脉血流通畅，留有左侧大脑中动脉M2段狭窄（狭窄30%），考虑静脉溶栓后血管再通，溶栓有效。右侧大脑中动脉M1以远闭塞，考虑右侧大脑中动脉为慢性闭塞，供血源于右侧大脑前动脉通过软脑膜代偿供血。头颈部CTA和DSA提示患者存在左侧颈内动脉C1段重度狭窄，因考虑到患者已予静脉溶栓，颅内血管闭塞已恢复血流，建议患者择期性左侧颈内动脉支架植入。

术后患者安返病房，予以清除氧自由基等治疗。

溶栓后2小时，评估NIHSS评分：2分（言语1分+面瘫1分）。

溶栓后24小时，评估NIHSS评分：1分（言语1），复查头颅CT未见出血，治疗上加用阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集。

09-18完善头颅核磁提示左侧额颞顶叶急性脑梗死。头颅核磁提示患者左侧脑梗死病灶较入院CTP缺血半暗带减少，进一步证实溶栓治疗有效。

头颅MRI：左侧额颞顶叶急性脑梗死

09-22患者出院，评估NIHSS评分：1分，mRS评分：0分。

12-22我们对该患者进行电话回访，结果提示患者NIHSS评分 0分，mRS评分 0分。同时叮嘱患者来院复查脑血管造影，必要时行左侧颈动脉狭窄支架植入。

静脉溶栓和动脉内取栓已被证实可显著改善急性缺血性卒中的预后。静脉溶栓是目前最重要的恢复急性缺血性脑卒中患者脑血流灌注的措施之一,目前国际上通常使用的药物为重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）和替奈普酶（TNK），目前公认的静脉溶栓的时间窗为发病4.5 h内。然而，静脉tPA溶栓目前主要存在2大局限性：其一，3-4.5小时时间窗导致很多患者无法接受治疗，近年来，独立于时间窗的“组织窗”对临床结果的影响得到广泛讨论。虽然静脉溶栓的治疗效果取决于时间，但不同的病变进展率意味着时间对个体患者的影响不同。通过“组织窗”代替“时间窗”，EXTEND研究已将静脉溶栓时间窗扩大到9小时；其二，tPA半衰期短，大血管再通率低。替奈普酶（tenecteplase, TNK）作为tPA的变异体，半衰期长，使用方便（仅需要团注）。尽管既往多项急性卒中TNK溶栓研究结果不一，但荟萃分析显示TNK非劣效于tPA，对于大血管闭塞患者TNK甚至优于tPA，然而这些研究都是纳入时间窗内的患者，最长发病6小时内。

针对上述两大问题，复旦大学附属华山医院董强教授带领团队开展了多中心，随机，对照，超时间窗（发病4.5-24小时）的急性缺血性卒中患者TNK溶栓试验CHABLIS-T2研究。我院有幸成为分中心之一。第三代溶栓药物替奈普酶是针对阿替普酶临床应用的一些缺点，对相应位点进行了T（苏氨酸）、N（天冬氨酸）、K（赖氨酸）的替换，替换后增加血浆半衰期，增加与纤维蛋白结合的特异性；增加对PAI-1(plasminogen activator inhibitor纤溶酶原激活剂抑制剂)的抵抗性。临床上最看重的是它的半衰期延长，只需单次团注使用，这样的话，不会影想患者的转运，不影响进一步的取栓等。该病例显示对于超时间窗的急性缺血性卒中伴有大血管闭塞且存在灌注不匹配TNK溶栓的安全性和有效性。

对于超时间窗、发病时间不明或醒后卒中患者，基于多模影像的组织窗筛选适合溶栓患者已逐渐成为临床治疗趋势，时间窗概念将会越来越模糊。尽管如此，对于发病时间4.5 h内的卒中患者普通CT依然是首选影像标准。对于怀疑为大血管闭塞患者，是否可以跨过静脉溶栓直接取栓，尽管DIRECT-MT研究的主要结局显示直接取栓非劣于桥接取栓，但是依然可以看出静脉溶栓患者的取栓前血管再通率显著高于直接取栓患者取栓前结果（7.0% vs 2.4%）。特别是新一代溶栓药替奈普酶的团注使用方法和更高的血管再通率，未来可能依然不能摒弃桥接取栓治疗。另外，对于后循环的超时间窗血管再通治疗，不管是取栓还是静脉溶栓，都还留有很大的研究空白和进步空间，需要探索更准确的影像学技术或者错配方式来评估后循环的组织窗。