患者郭XX，男性，69岁，2020-01开始出现大便性状改变，伴大便次数增多，未予重视。2020-03出现腹痛伴排便排气减少，当地医院完善腹部CT提示小肠梗阻，回盲部占位；查CA125 99.34U/ml，CA199及CEA正常；进一步完善肠镜提示回盲部环腔肿物；病理：回盲部大肠黏膜中分化腺癌，部分为黏液腺癌。患者目前ECOG 1级，既往高血压病史，血压控制良好，家族史无特殊，有饮酒史，无吸烟史。 

因肠梗阻，2020-04-02于当地医院行腹腔镜探查+回肠造口术，术中见：大网膜广泛淋巴结种植转移，盆腔见散在结节转移灶。后患者就诊于北京大学肿瘤医院，完善基因检测提示BRAF V600E突变，KRAS/NRAS野生型，MSS，TMB 10.3个突变/Mb。完善分期检查：腹盆增强CT提示升结肠起始处肠壁不规则增厚，较厚处约17mm，结肠浆膜面及外膜面模糊，周围脂肪见不规则索条影，右侧腹膜及右侧肾前筋膜增厚，局部见不规则低密度区，右侧大网膜密度增高，并见多发不规则斑片及类结节灶（图1）；胸部CT提示未见明确转移。

图1：2020-04-24 腹盆增强CT提示升结肠癌，结肠周围、肠系膜旁淋巴结转移，病变区邻近腹膜及大网膜增厚

考虑患者存在广泛腹膜转移，无NED（no evidence of disease）机会，下一步治疗应以全身治疗为主。患者基因检测结果提示BRAF V600E突变，考虑两药化疗效果不佳，应首先考虑三药化疗联合贝伐珠单抗；但患者高龄，近期行手术，身体恢复欠佳，三药化疗耐受度可能较差。与患者及家属沟通后，建议予一线抗EGFR单抗联合BRAF抑制剂治疗。2020-04-26至2020-07行一线第1-5周期西妥昔单抗+维莫非尼治疗，具体：西妥昔单抗500mg/m2 900mg d1，维莫非尼 720mg bid（高龄，适当减量），q14d。3周期治疗后复查CT提示升结肠起始处不规则肠壁增厚较前减轻，病变区邻近腹膜及大网膜增厚减轻，结肠周围、肠系膜血管旁多发淋巴结部分同前、部分缩小（图2），评效SD。

5周期治疗后患者出现右侧腹痛，伴高热，完善CT提示升结肠不规则肠壁增厚较前增厚，病变区邻近积气、积液，不除外穿孔，腹膜及大网膜增厚较前明显，结肠周围、肠系膜血管旁多发淋巴结部分同前、部分缩小（图2）。

患者结肠周围淋巴结持续好转，治疗期间患者监测CA125进行性下降至正常，考虑治疗有效；较前明显的腹膜及大网膜增厚可能为肠穿孔后的炎症反应。与外科充分沟通后，于2020-07-29行原发灶姑息性切除+造口还纳，术中探查可见腹膜结节，退缩明显。腹腔灌洗液：未见肿瘤细胞。术后病理：右半结肠中低分化腺癌，肿瘤大小6*5*2cm，浸透肠壁全层，可见脉管癌栓和神经侵犯，肠周淋巴结转移（8/13），切缘阴性，侵犯阑尾壁全层；免疫组化：pMMR，HER2（1+）。

2020-08-24术后复查CT：升结肠术后，术区腹膜不规则粗索条及类结节样增厚，考虑术后表现可能。考虑患者术中探查腹膜结节退缩明显，原治疗方案有效，2020-08-25至2021-04-07 继续行第6-19周期双靶向治疗，期间规律复查示右侧腹膜索条/结节样增厚较前减轻，评效维持SD（获益）（图3）。

图3：原发灶姑息切除术后继续双靶向治疗，规律复查评效维持SD（获益）

2021-04-07患者复查肿瘤标志物较前升高（CA125 17.6→36.4 U/ml，CEA 5.8→47.6 U/ml），2021-04-07患者复查CT提示术区腹膜不规则粗索条同前，考虑术后表现，腹膜及腹膜后结节较前增大、增多，考虑转移（图4）。

图4：2021-04-07复查CT提示腹膜及腹膜后结节较前增大、增多，考虑转移，评效PD

考虑一线西妥昔单抗联合维莫非尼治疗过程中患者机体状态逐渐恢复，目前与常人无异，且无高血压、糖尿病等基础疾病，充分与患方沟通后，二线选用减量的XELOXIRI+BEV方案治疗。2021-04-20开始治疗，具体方案为：CAPE 1000mg/m2 1.5g bid d1-7，OXA 85mg/m2 100mg d1，IRI 120mg/m2 200mg d1，BEV 5mg/kg 400mg d1，q14d，2周期治疗后复查CT提示术区腹膜不规则粗索条同前，考虑术后表现，腹膜及腹膜后结节较前缩小（图5），评效PR。

5、8周期治疗后评效维持PR，第9周期起改为CAPE+BEV三周方案维持治疗，具体：CAPE 1000mg/m2 1.5g bid d1-14，BEV 7.5mg/kg 500mg d1，q21d。期间监测肿瘤标志物进行性下降（CA125 44→13.3 U/ml，CEA 55.7→6.7 U/ml），11、14周期治疗后评效维持PR，第16周期（2022-1-12）治疗后因患者出现蛋白尿和尿潜血阳性，改为CAPE单药维持至今，2022-04-14患者末次复查CT提示腹膜及网膜区小结节大致同前，评效维持PR。患者Claudin18.2筛查结果为3+ 70%，考虑若化疗进展，下一步可行CART细胞治疗。

1、BRAF V600E突变，目前广泛接受的一线方案为三药化疗联合贝伐珠单抗，然而，对于可能无法耐受三药化疗方案的患者（如高龄、基础疾病多等），一线使用抗EGFR联合BRAF抑制剂也是一种选择。BREAKWATER研究将最终确定BRAF V600E突变患者的一线治疗方案。

2、在使用抗EGFR和BRAF抑制剂期间，出现肠穿孔，导致原发灶周围出现腹膜增厚的加重，容易让人误以为疾病进展。此时需要结合肿瘤标记物、未受穿孔炎症影响的肠周淋巴结等来综合判断治疗效果。

3、＞65岁人群中，使用三药化疗时应格外关注不良反应。本例患者无基础疾病、三药化疗方案均进行了减量处理，可能是患者无严重不良反应的原因。