CSCO 诊疗指南证据类别

CSCO 诊疗指南推荐等级

一、小细胞肺癌的MDT 诊疗模式

【注释】

1. 小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC） 异质性、侵袭性强，诊治过程中更应重视多学科团队（multidisciplinary team，MDT） 的作用，推荐有条件的单位尽可能进行SCLC 的MDT，对患者进行全程管理。

2. MDT 的实施过程中需由多个学科的专家共同分析患者的病史、临床表现、影像学、病理学和分子生物学资料，并对患者的一般状况、疾病的诊断、分期、发展趋势和预后做出全面的评估，并根据当前国内外的治疗指南/ 规范和高级别的循证医学证据，结合目前可及的治疗手段和患者的治疗意愿，为患者制订个体化的整体治疗策略。

3. MDT 团队可根据治疗过程中患者体能状态的变化和治疗疗效适时调整治疗方案，目的是最大化的延长患者的生存期、提高治愈率和改善生活质量。

二、影像和分期诊断

【注释】

1. 筛查

肺癌是中国和全球范围内发病率和病死率较高的恶性肿瘤，其中SCLC 占肺癌的13%~17%。

由于SCLC 恶性程度高，早期极易发生远处转移，确诊时多为晚期，预后极差。而早期发现是延长SCLC 患者生存期的有效方法，但目前尚无专门针对SCLC 筛查的临床试验，多为肺癌高危人群的筛查研究。美国国家肺癌筛查试验（National Lung Screening Trial，NLST） 纳入了53454 名重度吸烟患者进行随机对照研究，评估采用低剂量螺旋CT 筛查肺癌的获益和风险，结果提示与胸片相比，低剂量螺旋CT 筛查的高危人群，肺癌相关死亡率降低了20%（95%CI 6.8~26.7；P=0.004），其中SCLC 占比8%；其他较大的肺癌筛查试验诊断的肺癌患者中，SCLC 的比例为4%~9%。

2. 诊断与分期

胸部增强CT、腹部、盆腔增强CT、头部增强MRI 或增强CT 及全身骨显像是SCLC 分期和诊断的主要方法。FDG-PET-CT 对分期诊断有较好的效能，近期数据显示PET-CT 可以改善SCLC 患者的分期和治疗计划；另外有临床试验和随机对照研究发现，肺癌患者通过FDGPET-CT 扫描可以降低17%~20% 的开胸率。但由于PET-CT 价格昂贵，故仅作为Ⅱ级推荐；SCLC诊断时脑转移的发生率为10%~18%，其中，将近30% 的患者无脑转移相关症状，PET-CT 在发现脑转移方面不如MRI 或者CT。Tatjana Seute 等对比了不同时期481 名SCLC 患者脑转移发生的流行病学数据，发现在CT 时期SCLC 脑转移的发生率为10%，而核磁时期发生率高达24%，其中11% 的患者为无症状脑转移，并且多发脑转移的检出率也明显增高。

当纵隔淋巴结或浆膜腔积液影响治疗决策，而现有手段又难以确认时，推荐EBUS、浆膜腔积液穿刺等有创手段明确纵隔淋巴结或浆膜腔积液性质；痰细胞学由于容易产生诊断错误，在组织学检查可行的情况下，应减少痰细胞学的应用。

3. 分期方法

SCLC 的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会（VALG） 的二期分期法，主要基于放疗在SCLC 治疗中的重要地位。AJCC TNM 分期系统可以选出适合外科手术的 T1-2N0M0 的局限期患者，能更准确地了解患者所处的疾病阶段、判断患者的预后及制订合适的治疗方案。建议临床使用VALG 分期法和TNM分期系统两者相结合的方法对SCLC 进行分期，因其更能准确地指导治疗和评估预后。

（1）VALG 二期分期法：

局限期：病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内。

广泛期：病变超过一侧胸腔，且包括恶性胸腔和心包积液或血行转移。

（2）NCCN 治疗小组建议SCLC 分期采取AJCC TNM 分期方法与VALG 二期分期法相结合：

局限期：AJCC（第8 版）Ⅰ~ Ⅲ期（任何T，任何N，M0），可以安全使用根治性的放疗剂量。排除T3~4 由于肺部多发结节或者肿瘤/ 结节体积过大而不能被包含在一个可耐受的放疗

计划中。

广泛期：AJCC（第8 版） Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b/c），或者T3-4 由于肺部多发结节或者肿瘤/ 结节体积过大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中。

三、病理学诊断

【注释】

细胞学标本诊断原则

1. 细胞学的标本来源主要包括气管镜刷检、浆膜腔积液、细针穿刺、痰及支气管灌洗等。

2. 根据肿瘤细胞的大小及形态，小细胞癌细胞学镜下可分为燕麦细胞型和中间细胞型：

（1） 燕麦细胞型通常体积较小，可呈圆形、卵圆形、短梭形及长型，胞浆少或无，大小为静止期淋巴细胞的1.5~3 倍，在同一张涂片中肿瘤细胞大小较一致，也可见紧密巢状聚集，两种形态可同时出现于一张涂片中；核染色质呈均匀细颗粒状，可见染色质集结点，也可由于细胞退化而导致染色质呈固缩状，通常较少见到明显核仁；相邻肿瘤细胞贴边镶嵌状排列，制片过程中易出现核拉丝现象，但这种现象一般不在液基制片中出现。

（2） 中间细胞型的肿瘤细胞排列及核特征与燕麦细胞型相似，肿瘤细胞可呈圆形、卵圆形、短梭形或多角形等；核染色质也可呈粗颗粒状，胞浆可相对较丰富，同一张涂片中肿瘤细胞胞浆可多可少甚至裸核，形态不规则，核分裂较多。

3. 对于浆膜腔积液和细针吸取标本，细胞学蜡块切片中肿瘤细胞的镜下形态与组织学相似，可见由小的圆形、卵圆形或梭形的裸核样细胞聚集成巢或弥散分布，也可出现“人工挤压”现象。免疫细胞化学抗体选择与组织学基本相同，常用的抗体包括TTF1、CD56、Syn、CgA、Ki-67、CK 等。

组织标本诊断原则

1. 2015 版WHO 肺肿瘤分类将神经内分泌肿瘤分为4 类，小细胞癌与大细胞神经内分泌癌属于高级别肿瘤，典型类癌与不典型类癌属于低- 中级别肿瘤。因此鉴别小细胞癌与其他神经内分泌肿瘤，特别是典型和不典型类癌在流行病学、遗传学、治疗及预后等方面具有重要意义。

2. 神经内分泌肿瘤标记物包括CD56、Syn、CgA，在具有神经内分泌肿瘤形态学特征的基础上至少有一种神经内分泌免疫组化标记物明确阳性，且神经内分泌标记阳性的细胞数应大于10% 肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤。TTF-1 在85%~90% 的小细胞肺癌中呈阳性表达。

当少数小细胞肺癌病例中不表达神经内分泌标记物时，结合形态、TTF-1 弥漫阳性、CK 核旁点状阳性颗粒特点及高Ki-67 指数（一般为50%~100%） 也有助于小细胞癌的诊断。

3. 依据2015 版WHO 肺癌神经内分泌肿瘤分类标准，Ki-67 阳性指数目前还无法用来鉴别典型类癌及不典型类癌，但在小活检标本中建议增加Ki-67 检测，以防止将伴有机械性损伤的类癌、不典型类癌诊断为小细胞肺癌。

4. 复合型小细胞肺癌为小细胞肺癌同时伴有其他任何非小细胞肺癌成分，如腺癌、鳞状细胞癌、大细胞神经内分泌癌等。除大细胞神经内分泌癌需满足至少10% 的比例外，其他非小细胞肺癌类型可以是任何比例。

5. 如果同时有细胞学标本及活检标本时，应将两者结合进行考量，综合做出更恰当的诊断。

6. 手术标本怀疑肿瘤累及胸膜时，应进行弹力纤维特殊染色辅助诊断。

7. 同一患者治疗后不同时间小标本活检病理诊断应尽量避免使用组织类型之间转化的诊断，此种情况不能除外小活检标本取材受限，未能全面反映原肿瘤组织学类型，有可能原肿瘤是复合型小细胞肺癌，化疗后可致其中非小细胞癌成分残留。

四、分子标志物

【注释】

1. 胃泌素释放肽前体（precursor of Gastrin-Releasing Peptide，proGRP） 和神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是SCLC 诊断以及治疗效果监测的重要肿瘤标志物。研究证实，胃泌素释放肽是SCLC 组织的重要产物，其在血清里的前体可被稳定检测。SCLC 可表现为神经内分泌细胞的特性，因此NSE 往往会有过量表达。联合检测proGPR 和NSE 可以提高SCLC的诊断率，在局限期SCLC 治疗有效的情况下，这两个值会随之下降。

2. 肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB） 可能预测免疫检查点抑制剂疗效，利用NGS多基因组合估测TMB 是临床可行的方法。免疫治疗在SCLC 中已取得一定疗效。Ⅰ/ Ⅱ期CheckMate032 研究证实，nivolumab + ipilimumab 治疗高TMB 患者有效率可达46.2%，1 年PFS 率为30.0%，显著优于低、中TMB 亚组。在组织标本不足时，利用NGS 检测循环血肿瘤细胞DNA（ctDNA） 进行TMB 估测是潜在可行的技术手段之一。

3. 目前针对SCLC 尚无批准的靶向药物或指导治疗的标志物。替莫唑胺（temozolomide） 在复发性SCLC 中有一定的疗效，脑转移、MGMT（O6- 甲基鸟嘌呤-DNA- 甲基转移酶） 基因甲基化阳性患者可能疗效更好。

国家药品监督管理局（National Medical ProductsAdministration，NMPA） 已于2019 年批准人类MGMT 基因甲基化检测试剂盒（荧光PCR 法）用于定性检测石蜡切片样本中MGMT 的甲基化状态。

4. 在SCLC 中，DNA 损伤修复相关基因（如BRCA1/2） 突变并不常见，不能用来预测PARP 抑制剂疗效。

研究表明，PARP 依赖的碱基剪切修复是替莫唑胺耐药重要机制之一，替莫唑胺联合PARP 抑制剂veliparib 与替莫唑胺联合安慰剂相比，虽然未能明显延长PFS 和OS，但显著提高了SCLC 患者ORR（39% 对 14%，P=0.016）。Schlafen-11（SLFN11）调控DNA 损伤应答和复制应激，可在多种癌症中预测DNA 损伤机制，化疗药物和PARP 抑制剂敏感性。SLFN11 蛋白表达与替莫唑胺联合veliparib 治疗患者的PFS 和OS 显著相关，有望成为PARP 抑制剂治疗SCLC 疗效的预测标志物。

5. 循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs） 是指在循环血液中存在的具有肿瘤特征的细胞。

CTCs 作为一种代表原发肿瘤的“液态活检标本”，可实时、动态地、无创性地对SCLC 患者病情进行监测。

研究证实SCLC 细胞分裂周期短、增殖快，易进入血液循环继而发生远处转移，CTCs 在SCLC 人群中检出率为67%~86%，检测CTCs 有助于正确判断疾病临床分期，以便选择合适的治疗方案、指导SCLC 患者的个体化治疗、监测肿瘤复发与转移、判定治疗疗效及预测预后生存，同时也是分析耐药分子机制及解决肿瘤异质性的一种手段。

6. 对于混有NSCLC 成分的复合型SCLC，推荐不吸烟的广泛期患者进行分子检测，以协助明确诊断和评估潜在的靶向治疗方案。

五、局限期SCLC 的初始治疗

【注释】

1. 局限期SCLC 手术治疗

临床分期为Ⅰ~ ⅡA 期的患者术前应行病理性纵隔分期，包括纵隔镜检查、纵隔切开术、经气管或者经食管的超声（EBUS） 引导下活检以及电视胸腔镜检查等。若内镜下淋巴结活检是阳性的， 不需要其他纵隔分期检查。如果患者不适合手术或者不希望手术治疗，不需进行病理纵隔分期。对SCLC，PET-CT 是比常规影像检查更好的分期手段，据报道常规影像方法分期为局限期的患者经PET-CT 检查有19% 的患者变为广泛期，也有8% 的广泛期SCLC 转为局限。 

Ⅰ~ ⅡA 期的SCLC 可能从手术中获益。现有的数据显示，手术组和非手术组患者5 年生存率范围分别在27%~73% 和4%~44%。Yang等基于NCDB 数据库的倾向匹配分析中发现，手术治疗能显著改善5 年的生存率（47.6% 和29.8%，P<0.01）。手术方式方面，多项回顾性研究和荟萃分析的亚组分析均显示，肺叶切除组的生存优于楔形切除。ⅡB~ ⅢA 期SCLC，手术的作用存在争议。尽管一些回顾性研究获得了阳性结果，但这些研究中已经获得的中位生存期范围为17~31.7 个月，与同步放化疗的CONVERT 研究的25 个月相比并未有突破性的提升，故手术对于ⅡB~ ⅢA 期小细胞肺癌的有效性及适合亚群仍待商榷。ⅢB~ ⅢC期SCLC，缺乏有效证据证明手术有效，因此不推荐接受手术治疗。

2. 局限SCLC 胸部放疗

（1） 辅助放疗：研究发现，术后N2 患者辅助放疗能够提高OS（22 个月对 16 个月），因此推荐术后N2 患者接受辅助放疗。一项基于NCDB 的回顾性分析显示，与未行辅助放疗相比，N1 患者辅助胸部放疗的5 年生存率在数值上提高5.6%，但没有获得统计学上显著差异（P=0.22），基于两组样本量不均衡，缺少局部复发的数据，建议术后N1 的患者进行辅助放疗，同步或序贯均可。目前辅助放疗推荐采用三维适形技术（3D-CRT）、调强技术（IMRT） 或容积旋转调强技术（VMAT），靶区主要包括同侧肺门、同侧纵隔和隆突下等局部复发高危区域，总剂量50Gy。

（2） 不适宜手术或拒绝行手术的I~ ⅡA 期SCLC：除了同步放化疗外，对原发肿瘤行SBRT/SABR，然后进行全身化疗是可选择的治疗。SBRT/SABR 的治疗原则同非小细胞肺癌。SBRT/SABR 生物学等效剂量≥ 100Gy可以取得更好的局部控制和生存率，RTOG0813 研究显示50Gy/5f 没有发生严重的毒性反应。对于SBRT/SABR 设备要求：要具备IGRT 功能，TPS 支持多模态图像（融合） 和复杂设计计划功能。应用SBRT/SABR 时能够应用CT/4D-CT 模拟定位精确勾画定位CT 图像，扫描层厚：1~3mm，通过慢速CT、屏气技术、门控技术、4D-CT 等实现对运动靶区数据的获取和呼吸运动的管理。MLC的宽度要求在5mm 以下。建议用≤ 2.0mm 的计算网格。对于治疗中的影像引导需要有CBCT 配准、体内标记、体表标记及追踪技术支持。用于做SBRT/SABR 的设备各项参数精度如等中心、激光灯、图像引导、图像质量等，要高于常规IMRT 治疗所用设备的要求。

（3） 超过T1-2N0 的局限期SCLC 患者，同步放化疗为标准治疗。如果患者不能耐受，也可行序贯化放疗。经Ⅲ期随机对照研究验证，实行同步放化疗优于序贯放化疗。加拿大一项研究比较在化疗第2与第6 周期开始放疗的疗效，发现早期放疗可提高局部和全身控制率，获得更长的生存期。所以胸部放疗应在化疗的第1~2 个周期尽早介入，对于特殊的临床情况，如肿瘤巨大、合并肺功能损害、阻塞性肺不张等，可考虑2 个周期化疗后进行放疗。同步化疗方案推荐使用顺铂/ 依托泊苷，每周期21~28 天。

（4） 放疗总剂量和分割方案：目前尚未确定最佳的放疗剂量和分割方案。根据INT 0096 研究，45Gy/1.5Gy，b.i.d./3 周方案优于45Gy，1.8Gy，q.d./5 周方案。而CONVERT 研究未能证明66Gy（每天1 次） 方案优于45 Gy（b.i.d.） 方案，两组的总生存率和毒性均相似，推荐局限期SCLC 患者胸部放疗总剂量为45Gy/1.5Gy，b.i.d./3 周或总剂量为60~70Gy，1.8~2.0Gy，q.d./6~8 周。

（5） 放疗靶区：靶区勾画原则为原发灶靶区应按照化疗后残留肿瘤勾画，对于诱导化疗后完全缓解的淋巴结，也应该照射淋巴结所在的整个引流区，有明确的纵隔淋巴结转移者，即使同侧肺门未发现肿大淋巴结，靶区包括同侧肺门也是合理的。一项前瞻性非劣效性随机对照研究中，化疗前和化疗后肿瘤范围进行放疗的局部复发率、孤立性淋巴结失败率和OS均无显著性差。

放疗至少要采用CT 模拟定位和三维适形技术。当需要达到足够的肿瘤剂量而又要顾及正常组织的限量时，则需要采用更先进的技术，包括（但不仅限于）：四维CT（4DCT） 和/ 或PET-CT 模拟定位，IMRT/VMAT，图像引导放疗技术（IGRT）以及呼吸门控技术。

3. 局限期SCLC 的PCI局限期SCLC，前期经过根治性化疗和胸部放疗，获得较好的疗效（PR/CR） 的患者，行PCI，可以降低颅内转移的概率并提高整体生存率。而接受根治性手术和系统化疗的Ⅰ期SCLC 患者，因为后期发生的脑转移率较低（<10%），脑预防放疗可能获益较低。全脑预防放疗的剂量议为25Gy/10 次。开始时机建议完成放化疗治疗后3~4 周。具体的放疗技术可选择常规放疗，适形放疗，有条件的前提下推荐海马保护的调强放疗（IMRT）。对于高龄（大于65 岁），PS>2，有神经认知功能受损的患者不建议行PCI。

4. 局限期SCLC 的内科治疗

（1） 依托泊苷联合铂类是局限期SCLC 一线治疗的经典方案。荟萃分析比较了SCLC 患者采用顺铂为基础和卡铂为基础的方案，两组ORR 无差异（67%对 66%），PFS 和OS 也无差异（分别为5.5 个月对 5.3 个月；9.6 个月对9.4 个月），证实顺铂和卡铂方案在SCLC 中疗效相似。

（2） 术后辅助化疗：术后均应接受含铂辅助化疗。NCDB 数据库分析显示，对于pT1-2N0M0 的患者，辅助化疗（无论是否联合放疗） 能够降低22% 的死亡风险（HR=0.78，95%CI 0.63~0.95）。辅助化疗采用EP 或EC 方案。

（3）PS 评分3~4 的局限期SCLC 患者，治疗上大体分为以下两种情况：

①如果为SCLC 所致，应充分综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，如化疗（单药方案或减量联合方案），如果治疗后PS 评分能达到0~2，可考虑给予同步或序贯放疗；如果PS 评分仍无法恢复至2 分以上，则根据具体情况决定是否采用胸部放疗。

②如果为非SCLC 所致，经对症支持治疗后，如果体力状况得到改善，PS 评分能够达到0~2 分，可按照PS 0~2 组患者的治疗策略进行治疗。

（4） 对于老年SCLC 患者，不能仅根据年龄确定治疗方案，根据机体功能状态指导治疗更有意义。如果老年患者日常生活自理能力、体力状况良好、器官功能相对较好，应当接受标准联合化疗（如果有指征也可放疗），但因老年患者可能有更高的概率出现骨髓抑制、乏力和器官功能储备较差，所以在治疗过程中应谨慎观察，以避免过高的风险。

附：局限期SCLC 的初始治疗方案

EP 方案+ 同步/ 序贯放疗

顺铂：75mg/m2，静脉输注，第1 天

依托泊苷：100mg/m2，静脉输注，第1~3 天

每3~4 周重复，4~6 周期

在第一或第二周期开始同步放疗

胸部放疗：45Gy，1.5Gy，b.i.d./3 周或60~70Gy/1.8~2.0Gy/q.d./6~8 周

EP 方案+ 同步/ 序贯放疗

顺铂：60mg/m2，静脉输注，第1 天

依托泊苷：120mg/m2，静脉输注，第1~3 天

每3~4 周重复，4~6 周期

在第一或第二周期开始同步放疗

胸部放疗：45Gy，1.5Gy，b.i.d./3 周或60~70Gy/1.8~2.0Gy/q.d./6~8 周

EP 方案

顺铂：25mg/m2，静脉输注，第1~3 天

依托泊苷：100mg/m2，静脉输注，第1~3 天

每3 周重复

EC 方案

卡铂：AUC=5~6，静脉输注，第1 天

依托泊苷：100mg/m2，静脉输注，第1~3 天

每3 周重复

SBRT/SABR：50~60Gy/5f

PCI 方案：25Gy/2.5Gy/10f

六、广泛期SCLC 的初始治疗

【注释】

1. 化疗

依托泊苷联合顺铂或卡铂是一线治疗的标准方案。此外，伊立替康联合铂类方案也是一线治疗的可选择方案。由于顺铂有剂量限制性肾毒性、耳毒性、神经毒性和消化道毒性，以及治疗诱导性耐药等缺点，对于不适用顺铂的患者，也可以选择依托泊苷联合洛铂方案。根据中国学者开展的依托泊苷联合洛铂（EL） 对比EP 一线治疗广泛期SCLC 的Ⅲ期研究结果，推荐洛铂也可作为中国广泛期SCLC 可选的一线化疗药物。该研究共入组234 例患者，EL 组和EP 组中位PFS 分别为5.17 个月对 5.79 个月（P=0.182 1）、中位OS 分别为12.52 个月 对 11.56 个月（P=0.338 3），DCR 为82.64% 对 83.78%（P=0.861 8）。肾毒性、恶心和呕吐的发生率在EL 组也显著降低。

2. 免疫检查点抑制剂

靶向PD-1 和PD-L1 的免疫检查点抑制剂在SCLC 治疗中显示了良好的临床活性。2020 年2 月我国国家药品监督管理局（NMPA） 基于IMpower133 研究的结果，正式批准PD-L1 抑制剂atezolizumab+ 依托泊苷/ 卡铂一线治疗广泛期SCLC 的适应证，因此本指南将其作为Ⅰ级推荐。IMpower133 研究是一项atezolizumab+ 依托泊苷/ 卡铂对比安慰剂+ 依托泊苷/ 卡铂一线治疗广泛期SCLC 疗效和安全性的Ⅲ期研究。结果显示，与标准治疗相比，atezolizumab 联合依托泊苷/卡铂可将中位OS 延长2 个月（12.3 个月 对10.3 个月，P=0.015 4），并显著提高了12 个月（51.9% 对 30.9%） 和18 个月（34.0% 对 21.0%） 的OS 率，中位PFS 也由4.3 个月延长到5.2 个月，疾病进展风险降低23%，两组患者3/4 级AE 的发生率相似。在另外一种PD-L1 抑制剂durvalumab联合化疗一线治疗广泛期SCLC 的CASPIAN 研究中，durvalumab+ 依托泊苷/ 顺铂或卡铂组的中位OS 显著优于化疗组（13.0 个月对 10.3 个月，P=0.004 7），死亡风险降低27% （HR=0.73，95%CI0.59~0.91），两组AE 的发生率也是相似的（98.1% 对 97%）。2019 年11 月FDA 授予durvalumab在先前未接受过治疗的广泛期SCLC 的优先审评资格，NCCN 指南也将其作为一线治疗的优先推荐。2020 年2 月28 日新加坡卫生科学局批准了durvalumab 联合依托泊苷/ 卡铂或顺铂方案一线治疗广泛期SCLC 的适应证，但在中国尚未获批适应证，因此本指南将其作为Ⅲ级推荐。

3. 广泛期SCLC 的胸部放疗

广泛期SCLC 患者对一线化疗敏感者，疗效判定CR 或PR，且一般状态良好，加用胸部放疗可有所获益，尤其对于胸部有残余病灶和远处转移病灶体积较小者。研究证明低剂量的胸部放疗耐受性良好，可降低症状性胸部复发风险，在一部分患者中可延长生存。CREST 研究结果显示

全身化疗后达缓解（CR 和PR） 的广泛期SCLC 患者，给予胸部原发病灶放疗（30Gy/10 次） 联合预防性脑放疗，可降低50% 胸部复发风险，提高2 年总体生存率（13% 对 3%，P=0.004）。对于放射治疗技术，至少应给予患者基于CT 定位的三维适形放疗（3D-CRT），在满足足够的肿瘤剂量并保证正常组织限量在安全范围内时，推荐使用更为先进的技术，包括（但不限于） 4D-CT 和/或PET-CT 模拟定位、调强适形放疗（IMRT）/ 容积弧形调强放疗（VMAT）、图像引导放疗（IGRT）和呼吸运动管理策略。胸部放疗的总剂量和分割次数在30Gy/10 次到60Gy/30 次范围内，或选择在此范围内的等效方案。

4. PS 3~4 的广泛期SCLC 患者对于因SCLC 所致的PS 3~4 的广泛期SCLC 患者，应充分综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，如化疗（单药方案或减量联合方案），治疗后PS 评分能达到2 分以上，可给予胸部放疗。如果为非SCLC 所致PS 3~4 的广泛期SCLC 患者，经对症支持治疗后，如果体力状况得到改善，PS 评分能够达到2 分以上，可按照PS 0~2 组患者的治疗策略进行治疗。

5. 有局部症状的广泛期SCLC 患者广泛期SCLC 转移灶姑息放疗常用于肿瘤转移到脑、脊髓、纵隔淋巴结和骨等，导致危及生命或生活质量显著下降的患者。这些部位的放疗常常依据患者临床症状轻重缓急和化疗疗效，给予即期或限期实施。在这些转移部位中，导致脊髓压迫症、重症上腔静脉综合征、有症状脑转移，以及重度疼痛的骨转移，临床应考虑急诊放疗。最常用的放疗方案是30Gy/10f/2 周。

（1）上腔静脉综合征（SVCS）患者：即期放疗的放射野原则上应包括原发灶、整个纵隔区（包含上腔静脉区）及两锁骨上区，但广泛期SCLC 患者靶区勾画应遵从个体化姑息局部放疗原则，对PS 评分差（≥ 3） 的患者，不推荐常规采用同步放化疗。此外，还需注意给予吸氧、激素、利尿及碱化尿液、镇静、止痛等处理。

（2） 脊髓压迫症者与骨转移：这类患者通常不建议手术减压治疗，而是首先考虑局部放疗以控制和解除压迫症状，缓解疼痛，显著改善生活质量。常用放疗方案是30Gy/10f/2 周或40Gy/20f/4 周；对于单个椎体转移导致脊髓压迫的患者，PS 评分差不能耐受多次放疗，可以给予大剂量少分次放疗20Gy/5f~8Gy/1f。

6. 广泛期SCLC 的头部放疗

（1） 广泛期SCLC 在初始诊断时出现脑转移，如果没有症状，可以先以系统化疗为主，化疗3~4 周期后择期进行头部放疗；如果有明显脑转移症状，则尽快进行头部放疗。头部放疗建议全脑放疗（WBRT），剂量建议30Gy/10 次。患者预期生存4 个月以上，可以采用放射外科（SRS） 或者立体定向放疗（SRT） 局部巩固治疗残留病灶，或者采用全脑放疗的同时局部病灶加量的调强放疗方式（SIB-IMRT）。

（2） 在PCI 后发生脑转移，放射外科（SRS） 或者立体定向放疗（SRT） 是首选治疗，而经过慎重选择的患者可考虑重复WBRT。

（3）对于广泛期SCLC 系统的化疗和胸部放疗后，达到很好疗效（CR/PR）的前提下，EORTC研究提示接受PCI 可以提高生存率和降低后期脑转移发生概率，而近期日本的随机对照研究提示，进行脑核磁检测排除颅内转移的情况下，PCI 虽然能够降低颅内转移发生的概率（48% 对 69%，P<0.000 1），但是并不能带来生存获益，因此对于广泛期SCLC患者的PCI 要慎重决定。

7. 老年广泛期SCLC 的治疗

（1） 对于老年SCLC 患者，不能仅根据年龄确定治疗方案，根据机体功能状态指导治疗更有意义。如果老年患者有日常生活自理能力、体力状况良好、器官功能相对较好，应当接受标准联合化疗（如果有指征也可放疗），但因老年患者可能有更高的概率出现骨髓抑制、乏力和器官功能储备较差，所以在治疗过程中应谨慎观察，以避免过高的风险。

（2） 治疗方案首先考虑依托泊苷/ 铂类方案。目前尚无充分证据说明顺铂和卡铂的疗效差异，4 个周期依托泊苷/ 顺铂的化疗方案对老年患者效果良好，但是考虑到顺铂可能引起严重的肾毒性、消化道反应等不良反应，在心肺功能、肾功能不全而不适合使用顺铂的老年患者中，5~6 周期依托泊苷联合卡铂的化疗放疗方案可能更为合理。

（3） 若患者无法耐受标准化疗，可进行单药方案或者减量联合方案。对体弱患者或不愿意接受静脉用药的患者，可考虑口服依托泊苷（200mg/（m2·d）po.d1~d5，每3~4 周重复1 次）。对于一般情况差的患者，应以支持治疗为主。

（4） 免疫检查点抑制剂治疗老年SCLC 患者的适用性目前仍较为有限，需进一步探索。IMpower133 研究纳入了186 例初治的PS 较好的老年SCLC 患者（大于或等于65 岁），结果显示atezolizumab 联合EC 组相比化疗组中位OS 延长了4.8 个月（14.4 个月对 9.6 个月；HR 0.59）。

8. 免疫检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）

（1）CIP 是由免疫检查点抑制剂引起的临床、影像和病理表现各异的肺损伤，处理不当可能危及患者的生命，需引起临床医生的关注与重视。免疫检查点抑制剂单药治疗实体瘤时CIP的发生率<5%，免疫联合治疗（如双免疫联合治疗、免疫联合化疗、免疫联合放疗）可能会增加CIP 发生的风险。

（2） 在免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗SCLC 的临床研究中，3~4 级肺炎的发生率为0.5%~2%。在一项广泛期SCLC的Ⅰ期研究中，33 例患者接受最多6 周期的诱导化疗后，给予pembrolizumab 同步放疗均未出现CIP，因此目前尚无充分证据表明放疗会增加SCLC 患者CIP 的发生率，仍需进一步的探索。

（3）CIP 最常见症状包括呼吸困难、咳嗽、发热、胸痛、乏力等，1/3 患者发病时可无症状。常见体征缺乏特异性，可出现呼吸频率增快、口唇发绀、肺部可闻及湿啰音等。

在临床实践中，对于接受过放疗和免疫检查点抑制剂治疗的SCLC 患者，应注意CIP 和放射性肺炎的鉴别诊断，CIP 影像学表现为多磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张、纤维条索影等；放射性肺炎影像学表现为多在放射野出现的斑片、实变或纤维条索影［25］。CIP 的治疗可参考CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南。

附：广泛期SCLC 常用的一线治疗方案

EC+ atezolizumab 方案：

（输注顺序：atezolizumab，继之卡铂，之后依托泊苷）

atezolizumab 1 200mg 静脉输注第1 天（首次输注时间至少持续60 分钟，如耐受性良好，随

后的输注时间至少持续30 分钟）

卡铂 AUC=5 静脉输注第1 天

依托泊苷 100mg/m2 静脉输注第1~3 天

每3 周重复，共4 周期

4 周期后atezolizumab 1 200mg 维持治疗，每3 周重复，直至疾病进展或毒性不可耐受

EP 方案：

依托泊苷 100mg/m2 静脉输注第1~3 天

顺铂 75mg/m2 静脉输注第1 天

每3 周重复，共4~6 周期

EP 方案：

依托泊苷 80mg/m2 静脉输注第1~3 天

顺铂 80mg/m2 静脉输注第1 天

每3 周重复，共4~6 周期

EP 方案：

依托泊苷 100mg/m2 静脉输注第1~3 天

顺铂 25mg/m2 静脉输注第1~3 天

每3 周重复，共4~6 周期

EC 方案：

依托泊苷 100mg/m2 静脉输注第1~3 天

卡铂 AUC=5~6 静脉输注第1 天

每3 周重复，共4~6 周期

EL 方案

依托泊苷 100mg/m2 静脉输注第1~3 天

洛铂 30mg/m2 静脉输注第1 天

每3 周重复，共4~6 周期

IP 方案：

伊立替康 60mg/m2 静脉输注第1，8，15 天

顺铂 60mg/m2 静脉输注第1 天

每4 周重复，共4~6 周期

IP 方案：

伊立替康 65mg/m2 静脉输注第1，8 天

顺铂 30mg/m2 静脉输注第1，8 天

每3 周重复，共4~6 周期

IC 方案：

伊立替康 50mg/m2 静脉输注第1，8，15 天

卡铂 AUC=5 静脉输注第1 天

每4 周重复，共4~6 周期

EP+durvalumab 方案：（输注顺序：durvalumab，继之顺铂，之后依托泊苷）

durvalumab 1 500mg 静脉输注第1 天（输注时间60 分钟）

顺铂 75~80mg/m2 静脉输注第1 天

依托泊苷 80~100mg/m2 静脉输注第1~3 天

每3 周重复，共4 周期

4 周期后durvalumab 1 500mg 维持治疗，每4 周重复，直至疾病进展或毒性不可耐受

EC+durvalumab 方案：（输注顺序：durvalumab，继之卡铂，之后依托泊苷）

durvalumab 1 500mg 静脉输注第1 天（输注时间60 分钟）

卡铂 AUC=5~6 静脉输注第1 天

依托泊苷 80~100mg/m2 静脉输注第1~3 天

每3 周重复，共4 周期

4 周期后durvalumab 1 500mg 维持治疗，每4 周重复，直至疾病进展或毒性不可耐受

七、复发SCLC 的治疗

（一） 小细胞肺癌的二线治疗

*. 不适用于一线应用免疫靶向药物治疗的患者，对于使用atezolizumab 或durvalumab 维持治疗>6 个月后

复发的患者，建议再次使用卡铂+ 依托泊苷或顺铂+ 依托泊苷

【注释】

1. 尽管SCLC 对于初始治疗非常敏感，但大多数的SCLC 患者在初始治疗后出现复发及耐药；这些患者在接受进一步的化疗后中位OS 只有4~5 个月。尽管治疗的有效率很大程度上取决于初始治疗结束至复发的时间间隔，但在多数患者二线治疗也能显著缓解症状。

2. 距离一线治疗结束≤ 6 个月内复发或进展者，推荐二线治疗选择拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、紫杉醇或长春瑞滨等药物治疗，同时也推荐进入临床试验。拓扑替康有静脉和口服两种给药方式，一项Ⅲ期研究证实口服拓扑替康的疗效及耐受性与静脉给药相似，ORR 分别18.3%和21.9%，OS 分别为33 周和35 周，口服用药更方便。粒细胞减少是拓扑替康主要的剂量限制性毒性，有研究证实拓扑替康1.25mg/m2 与1.5mg/m2 静脉给药的疗效相当，且3~4 级血液学毒性明显降低。在中国，静脉给药拓扑替康获批的用药剂量为1.25mg/m2，连续5 天，每21 天为一周期，并在多个Ⅱ期研究中证实了在中国人群中的疗效和安全性。

3. 距离一线治疗结束>6 个月复发或进展者，可选择初始治疗方案。但对于既往atezolizumab 或durvalumab 维持治疗>6 个月后复发的患者，不推荐重新使用PD-L1 抑制剂+ 化疗的联合方案，建议可使用卡铂+ 依托泊苷或顺铂+ 依托泊苷方案。

4. 后续治疗最佳的周期数仍无定论，由于细胞毒药物的毒性，建议在患者接受化疗取得最佳疗效

后再用药2个周期。

（二） 小细胞肺癌的三线及以上治疗

【注释】

1. 二线治疗失败的SCLC 患者，如果PS 评分为0~2 分，可以考虑后续的三线及以上治疗。

2. 安罗替尼

安罗替尼是我国自主研发的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。我国研究者开展的安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗SCLC 的Ⅱ期研究（ALTER1202） 结果显示，安罗替尼将SCLC患者的PFS 延长了3.4 个月（4.1 个月 对0.7 个月），疾病进展风险降低了81%。OS 亦有显著获益，安罗替尼组为7.3 个月，安慰剂组为4.9 个月，HR 0.53。亚组分析中，脑转移患者的PFS 延长了3 个月（3.8 个月 对 0.8 个月，HR 0.15），OS 延长了3.7 个月（6.3 个月 对 2.6 个月，HR 0.23）。安罗替尼的安全性易于管理，并且具有口服用药的便利优势，更容易被患者接受。2019 年9 月NMPA批准了安罗替尼三线及以上治疗SCLC 的适应证，因此本指南推荐安罗替尼作为SCLC 三线及以上治疗的Ⅰ级推荐。

3. nivolumab

Ⅰ/ Ⅱ 期CheckMate032 研究证实复治SCLC 患者接受nivolumab 3mg/kg 单药治疗的患者ORR 为10%，接受nivolumab 1 mg/kg+ipilimumab 3mg/kg 治疗患者的ORR 为23%，接受nivolumab 3mg/kg+ipilimumab 1mg/kg 治疗患者的ORR 为19%。在TMB 人群的探索性分析中，nivolumab+ipilimumab 治疗高TMB 患者的有效率可达46.2%，1 年PFS 率为30.0%，显著优于低、中TMB 亚组；在该研究nivolumab 单药三线治疗的亚组分析中，ORR 为11.9%，中位缓解持续时间（DoR） 为17.9 个月，中位PFS 为1.4 个月（95%CI 1.3~1.6），6 个月PFS 17.2%（95%CI 10.7~25.1），中位OS 为5.6 个月（95%CI 3.1~6.8），12 个月OS 为28.3%（95%CI 20.0~37.2），18 个月OS 为20.0%（95%CI 12.7~28.6），基于此结果，FDA 批准nivolumab 单药用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC 患者。由于nivolumab 在中国未获批SCLC 适应证，故本指南Ⅱ级推荐其作为复发SCLC 的三线及以上治疗。

4. pembrolizumab

KEYNOTE028/158 研究汇总分析结果显示，pembrolizumab 三线及以上治疗SCLC 的ORR 为19.3%（95%CI 11.4~29.4）。DoR 未达到（范围4.1~35.8 个月），超过12 个月的DoR 率为67.7%，超过18 个月DoR 率为60.9%。PFS 为2.0 个月（95%CI 1.9~3.4），12 个月和24 个月的PFS 率分别为16.9% 和13.1%。中位OS 为7.7 个月（95%CI 5.2~10.1），12 个月和24 个月OS 率分别为34.2% 和20.7%。

基于此结果，FDA 批准pembrolizumab 单药用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC 患者。由于pembrolizumab 在中国未获批SCLC 适应证，故本指南将其作为Ⅱ级推荐用于复发SCLC 的三线及以上治疗。

附：复发SCLC 常用的治疗方案

拓扑替康：1.25mg/m2 静脉输注，第1~5 天，每3 周重复

或 2.3mg/m2 口服给药，每日1 次，第1~5 天，每3 周重复

安罗替尼：12mg 口服给药，每日1 次，第1~14 天，每3 周重复

nivolumab：240mg 静脉输注（输注时间超过30 分钟），第1 天，每2 周重复，直至疾病进展或

毒性不可耐受

pembrolizumab：200mg 静脉输注（输注时间超过30 分钟），第1 天，每3 周重复，直至疾病进展、毒性不可耐受或24 个月

八、放疗并发症的处理

（一） 放射性肺损伤

【注释】

1. 糖皮质激素的用法

（1） 静脉给药指征（符合以下任意一条）：症状急性加重，静息下明显呼吸困难，缺氧，高热，CT 显示渗出改变明显，4 级。

（2） 口服给药指征（符合以下任意一条）：3 级症状稳定后，3 级无明显缺氧，2 级伴有发热。

（3） 糖皮质激素的种类：口服泼尼松、地塞米松及静脉地塞米松、甲强龙。

（4） 糖皮质激素的剂量：根据病情轻重以及症状个体化给药。换算成泼尼松等效剂量，推荐初始剂量30~40mg/d，分2 次口服。给药2~3 周若症状及胸部影像学明显好转，病情症状稳定1 周以上，可逐步减量，每周减量5~10mg 泼尼松，总时间达4~6 周。突然停药会导致症状再次出现，若症状反跳，排除感染原因后，需至少调回前一剂量。当症状严重时，每日静脉地塞米松5~10 mg 或甲强龙60~80mg 也是常用的治疗方案，症状缓解及稳定后换算成泼尼松等效剂量每周逐步减量。

2. 抗生素的选择

（1） 适应证：3 级、4 级，症状严重的部分2 级。

（2） 种类选择：使用非限制性抗生素，合并感染者，行病原学检查，根据结果调整抗生素。

3. 对症支持治疗

止咳、化痰、平喘治疗。另外，可考虑辅助抗纤维化治疗及中医药治疗，保持充足能量供给并补充多种维生素。

（二） 放射性食管炎

（三） 放射性心脏损伤

【注释】

随着放疗技术的进步，放射性心脏损伤发生率显著降低。放射性心脏损伤（放射性心包炎、放射性心肌病、放射性冠心病、放射性瓣膜损伤、放射性传导系统损伤） 多是晚期损伤，心包渗液常在放疗后6 个月~1 年出现，冠状动脉疾病在放疗后10~15 年出现，患者合并肥胖、吸烟、高血压时，冠状动脉疾病发病可能增加或提前。

（四） 放射性皮肤损伤

（五） 放射性口咽黏膜炎

九、复合型SCLC 的治疗

注：a. 复合型SCLC（combined small-cell lung cancer，C-SCLC）， 即SCLC 与NSCLC 成分混合， 其中NSCLC 成分可以为鳞状细胞癌、腺癌、大细胞神经内分泌肿瘤、梭形细胞癌、巨细胞癌等，混合成分可以是一种或多种

b. 纯SCLC（pure small cell lung cancer，P-SCLC），即不混合有NSCLC 成分的SCLC

【注释】

复合型小细胞肺癌（C-SCLC） 的治疗至今尚缺乏大样本前瞻性随机对照临床研究数据，绝大多数为小样本回顾性分析和个案报道。因此目前各大指南均将C-SCLC 归为SCLC 范畴，采用同样的治疗模式，缺乏更为个体化和具体的治疗策略。

1. 手术治疗

如系统分期检查后无纵隔淋巴结转移的T1-2N0 局限期患者可考虑手术切除，手术方式首选肺叶切除术+ 肺门、纵隔淋巴结清扫术。一项小样本回顾性分析显示，Ⅰ期C-SCLC 患者术后5 年生存率为31%。

另一项回顾性分析显示LD 期C-SCLC 患者接受手术切除者的5 年生存率显著高于未手术者（48.9%对 36.6%）。手术不仅有助于C-SCLC 的诊断，并且与纯小细胞肺癌（P-SCLC） 相比C-SCLC 接受手术切除的获益更显著。术后进行依托泊苷+ 顺铂（EP） 或依托泊苷+ 卡铂（EC）方案辅助化疗能够提高C-SCLC 患者的预后。对于术后N1-2 的患者推荐进行术后辅助放疗，预防性脑放疗作为可选策略。

2. 化疗和放疗

对于超过T1-2N0 且PS 评分0~2 分的局限期患者，基本治疗策略为化疗联合放疗（同步或序贯），化疗方案可选择EP 或EC 方案。疗效达到CR 或PR 者可考虑行预防性PCI。PS 评分为3~4 分的局限期患者基本策略为化疗或最佳支持治疗，放疗和PCI 作为可选策略。广泛期患者的基本治疗策略为EP/EC 或伊立替康联合顺铂/ 卡铂（IP/IC） 的化疗方案。对于达到CR 或PR 的患者可行胸部放疗和预防性PCI。C-SCLC 化疗敏感性较P-SCLC 低，有效率在50% 左右，可能与混杂了NSCLC 细胞成分有关。

然而，C-SCLC 的优选化疗方案尚未明确，需要将SCLC 和NSCLC 均纳入考虑的个体化治疗方案。一项回顾性研究比较了长春瑞滨+ 异环磷酰胺+ 顺铂（NIP） 三药联合方案与EP 方案在167 例Ⅲ~ Ⅳ期C-SCLC 一线治疗中的疗效，结果显示NIP 组和EP 组的ORR 分别为30.0% 和38.5%，中位PFS 分别为6.0 个月和6.5 个月，MST 分别为10.4 个月和10.8 个月，均无统计学差异；并且NIP 组不良反应发生率和程度更高。另一项回顾性研究在62 例C-SCLC 中比较了紫杉醇+ 依托泊苷+ 顺铂/ 卡铂（TEP/TCE） 三药联合方案与EP/EC 方案一线治疗的疗效，TEP/TCE 组的ORR高于EP/CE 组，具有统计学差异（90%对 53%，P=0.033），而DCR 无统计学差异（100%对 86%，P = 0.212） ；TEP/TCE 组在中位PFS 和MST 方面均略有延长，但未达到统计学差异（10.5 个月对 8.9 个月，P = 0.484 ；24.0 个月对 17.5 个月，P = 0.457）。三药联合组不良反应发生率和程度更高。

以上研究表明，三药联合方案的疗效并未优于两药方案且耐受性更差，仍不能取代EP/EC 标准方案。目前评估放疗在C-SCLC 中作用的研究尚未见报道。但多数观点认为，C-SCLC 对于放疗的敏感性可能同样低于纯SCLC，放疗能否改善C-SCLC 患者的OS 仍有待于更深入的研究。 

3. 靶向和免疫治疗

驱动基因突变在SCLC 中非常少见，据报道EGFR 突变在纯SCLC 中发生率约4%，而在C-SCLC可达到15%~20%，多发生在无或有轻度吸烟史且混合腺癌成分的C-SCLC。由于临床上并未对SCLC 进行常规基因检测，实际突变率可能更高。

目前已经报道多例携带EGFR 突变的SCLC 和混杂腺癌成分的C-SCLC 接受EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗有效的个案。这提示靶向治疗可能在混杂腺癌成分且合并驱动基因突变C-SCLC 的治疗中具有潜在获益对于合并腺癌成分C-SCLC 进行基因检测和重复活检或许可作为实现C-SCLC 个体化治疗的策略。SCLC 多存在基因组和染色体高度不稳定性，造成突变频率增加，理论上可能对免疫治疗更敏感。

据报道C-SCLC 中同样存在TP53、RB1、PTEN 等大量高频突变。免疫治疗已在SCLC 一线及三线治疗中取得突破，然而免疫治疗对于C-SCLC 仍是未来需要深入探索的全新领域。

综上所述，C-SCLC 作为SCLC 的特殊类型，其来源、生物学特性等问题仍不十分清楚，以往研究多以回顾性分析和病例报道为主，缺乏大样本前瞻性研究数据为支持的高级别循证医学证据。因此，对于C-SCLC 的治疗还有很多争议和未知，尚未达成全面和广泛的临床指南和专家共识，有待于未来更为深入的研究来进行修正和补充。

十、副瘤综合征的治疗

（一）SCLC 常见的副瘤综合征

【注释】

1. 副瘤综合征的分类

SCLC 是最常见的伴发副瘤综合征的组织学类型，根据发病机制可分为内分泌性副瘤综合征和神经系统副瘤综合征。内分泌性副瘤综合征的发病机制为肿瘤细胞异位激素分泌引起神经内分泌系统的临床症状；神经系统副瘤综合征的发病机制为肿瘤细胞表达神经系统抗原从而与神经组织产生交叉免疫反应，导致神经系统功能障碍。

2. 内分泌性副瘤综合征

SCLC 可以异位分泌多种激素或具有内分泌功能的多肽物质，除了分泌抗利尿激素（ADH）、促肾上腺皮质激素（ACTH） 外，还包括催乳素、生长激素、肾素等激素，可出现溢乳、闭经、高血压等临床表现。

3. 抗利尿激素异常分泌综合征（syndrome of inappropriate ADH secretion，SIADH）SIADH 的诊断标准尚不统一，有研究将其定为尿液渗透压阈值低于100mOsm/L，也有研究将血清钠浓度低于135mmol/L 定义抗利尿激素异常分泌综合征。目前，尚未开展治疗SIADH 的前瞻性、随机临床研究，但对于轻、中度低钠血症患者的治疗也应得到重视。治疗策略包括静脉应用高渗盐水及口服去甲环素、碳酸锂等药物；重度、难治的低钠血症可以考虑使用加压素受体拮抗剂治疗，推荐的药物包括考尼伐坦和托伐普坦等。

4. 库欣（Cushing）综合征除全身化疗外，可使用酮康唑、美替拉酮、依托咪酯、米托坦和米非司酮减少糖皮质激素生成。自1985 年首次报道以来，酮康唑被广泛用于外源性库欣（Cushing） 综合征的治疗，但是因为它是细胞色素P450 3A4 的强抑制剂，需警惕酮康唑增加化疗毒性的风险，因此美替拉酮被认为是更好的选择。对于重度促肾上腺皮质激素依赖性库欣（Cushing）综合征患者，为早期控制皮质醇水平，美替拉酮与酮康唑联合或米托坦、美替拉酮、酮康唑联合治疗可作为替代方案。

5. 兰伯特- 伊顿（Lambert-Eaton）综合征本病又称肿瘤肌无力综合征，是一种由免疫介导的神经- 肌肉接头功能障碍性疾病，是SCLC最常伴发的神经系统副瘤综合征，1%~3% 的SCLC 患者初诊时以该病就诊。

6. 抗Hu 抗体介导的综合征该副瘤综合征的特征表现是炎症反应和神经元缺失，SCLC 肿瘤细胞特异性抗原导致机体抗Hu抗体的产生，抗Hu 抗体作用于神经元RNA 结合蛋白而引起临床症状。导致每种副瘤综合征不同临床表现的原因尚不明确，并不是所有确诊病例都能检测到抗Hu 抗体。

十一、支气管肺/ 胸腺神经内分泌肿瘤的治疗

（一） 可切除支气管肺神经内分泌肿瘤（典型类癌和不典型类癌） 的治疗

【注释】

1. Ⅰ期、Ⅱ期和可手术Ⅲ A 期

推荐行手术治疗，包括肺叶切除术或其他解剖性切除术和纵隔淋巴结清扫或采样。Ⅰ期、Ⅱ期或低级别（典型类癌） ⅢA 期，根治术后可仅行监测随访。

2. 术后辅助治疗

若为中级别（不典型类癌） ⅢA 期，推荐观察或辅助化疗± 放疗（2B 类证据）。化疗方案包括顺铂/ 依托泊苷、卡铂/ 依托泊苷或替莫唑胺。该类患者辅助治疗的疗效数据有限，在一项少于40 名不典型类癌患者的小型研究中，患者接受任何化疗的有效率19%~22%。

（二） 可切除胸腺神经内分泌肿瘤（典型类癌和不典型类癌） 的治疗

【注释】

早期或局部晚期胸腺神经内分泌肿瘤通常行外科切除术，如果为完全切除且切缘阴性，则无须行辅助治疗。对于不能切除、仅行姑息性手术切除或切缘阳性患者，放疗± 化疗的数据有限，低级别（典型类癌） 患者可选择观察。

（三） 局部支气管肺/ 胸腺不可切除神经内分泌肿瘤（典型类癌和不典型类癌）的治疗

注：

a 专家认为同步放化疗对于病理类型为不典型或高有丝分裂或增殖指数（如Ki-67） 的肿瘤更有效。

b 如疾病进展，对于无功能肿瘤患者应该停止奥曲肽或兰瑞肽治疗；对于有功能的肿瘤患者则仍应继续奥曲肽或兰瑞肽治疗。这些药物可与其他的后续治疗方式联合使用。

【注释】

不可切除的ⅢA 期、ⅢB 期或ⅢC 期肿瘤同步放化疗相关疗效数据有限，然而仍有专家推荐这种情况下可考虑同步放化疗。对于低级别肿瘤不可切除的患者，可考虑观察或系统性治疗，部分专家推荐行放疗± 化疗。如为中级别患者，通常推荐行放疗± 同步系统性治疗，或单独系统性治疗。有证据显示同步放化疗对于不典型类癌或有丝分裂指数或增殖指数高的肿瘤效果更好。

（四） 远处转移性支气管肺/ 胸腺神经内分泌肿瘤（典型类癌和不典型类癌） 的治疗［a］

a 神经内分泌肿瘤具有高度异质性，在决定最佳治疗方式时，需考虑所有因素（如：肿瘤负荷，症状，组织学类型和生长速率）。

b 需要静脉注射造影剂进行多时相CT 或MRI。

c 仅限于无症状患者或肿瘤属于低级别的患者。

d 疾病进展时，对于无功能肿瘤患者应该停止奥曲肽或兰瑞肽治疗；对于有功能的肿瘤患者则仍应继续奥曲肽或兰瑞肽治疗。这些药物可与其他的后续治疗方式联合使用。

e 推荐用于Ki-67 增殖指数和有丝分裂指数偏高的中级别不典型类癌患者。

【注释】

1. 肿瘤负荷低、无症状、低级别患者可暂予观察，每3~6 个月复查胸部增强CT 和腹部/ 盆腔多时相CT/MRI。也有部分患者可开始奥曲肽或兰瑞肽治疗。对于这类患者使用奥曲肽或兰瑞肽治疗的时机尚无明确的共识，尽管在这些患者中可以考虑开始使用奥曲肽或兰瑞肽，但直至肿瘤进展时再开始使用奥曲肽或兰瑞肽也可能适用于部分患者。

2. 伴有明显肿瘤负荷、低级别肺或胸腺肿瘤患者可考虑开始使用奥曲肽和兰瑞肽。治疗晚期低度恶性肿瘤的其他方法，包括使用依维莫司或替莫唑胺。两种治疗方法都可以联合或不联合奥曲肽。

3. 晚期中级别肺或胸腺神经内分泌肿瘤患者一般应首选全身治疗，包括开始使用奥曲肽和兰瑞肽治疗。其他选择包括依维莫司，替莫唑胺，卡铂或顺铂联合依托泊苷治疗。顺铂/ 依托泊苷、卡铂/ 依托泊苷或替莫唑胺可考虑用于Ki-67、核分裂指数和分级方面不典型级别较高的肿瘤，尤其是组织学上分化较差的肿瘤。这些治疗可联合或不联合奥曲肽或兰瑞肽。对于肿瘤增殖指数较低的患者，亦可推荐观察。如果在一线治疗中发现疾病进展，建议更改后续治疗方案。

4. 多发性先天性肺神经内分泌细胞增生发病罕见，但仍有少部分患者表现为肺部多发结节和沿外周气道播散的神经内分泌细胞增生，这种情况下可诊断为多发性先天性肺神经内分泌细胞增生（DIPNECH）。该病通常呈惰性，建议患者观察，每12~24 个月或出现新的症状时复查胸部平扫CT。

5. 化疗晚期神经内分泌肿瘤对化疗反应率普遍较低，没有明确的PFS 获益。一项Ⅱ期研究评估了卡培他滨治疗转移性类癌的疗效，19 例患者有13 例达到疾病控制，未出现肿瘤缓解的患者。另一项Ⅱ期研究评估了卡培他滨联合奥沙利铂的疗效，在低分化神经内分泌肿瘤患者中有效率为23%，高分化患者有效率为30%。晚期类癌患者对替莫唑胺的应答率很低。对于有临床症状的支气管肺或胸腺低/ 中级别神经内分泌肿瘤患者，可以使用替莫唑胺单药、替莫唑胺与奥曲肽或兰瑞肽联合使用来控制肿瘤负荷或相关症状。一项31 例进展期转移性支气管神经内分泌肿瘤的回顾性研究显示，替莫唑胺单药有效率为14%。

6. 依维莫司

对于晚期中级别（不典型类癌） 支气管肺神经内分泌肿瘤，依维莫司是可选的一种治疗策略。在一项Ⅱ期研究中，使用依维莫司与长效奥曲肽联合治疗晚期神经内分泌肿瘤患者，显示出良好的耐受性及抗肿瘤活性。在随机Ⅲ期RADIANT-2 试验中，429 例晚期神经内分泌肿瘤和类癌综合征患者随机接受长效奥曲肽联合依维莫司或安慰剂治疗，接受奥曲肽联合依维莫司治疗的患者中位PFS 为16.4 个月，仅接受奥曲肽治疗的患者则为11.3 个月，但两组PFS 未达到统计学差异。RADIANT-4 是一项全球、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，入组302 例进展期非功能性的肺或胃肠神经内分泌肿瘤患者（其中肺神经内分泌肿瘤患者90 例），以2 ：1 比例随机分配接受依维莫司或安慰剂治疗，与安慰剂组相比（mPFS=3.6 个月），依维莫司组的中位无进展生存期（mPFS=9.2 个月）明显改善（HR 0.50；95%CI 0.28~0.88）。依维莫司可推荐用于临床肿瘤负荷明显的低级别（类癌）或疾病进展或中级别（不典型类癌）的局部晚期和/ 或远处转移支气管肺/ 胸腺神经内分泌肿瘤患者。

7. 放射性标记的生长抑素类似物治疗

一些早期研究报道，放射性标记的生长抑素类似物治疗对晚期神经内分泌肿瘤患者有效。

一项前瞻性Ⅱ期研究纳入90 例对奥曲肽耐药的转移性神经内分泌肿瘤患者，结果显示放射肽治疗

可明显改善患者症状，但肿瘤退缩相对少见。

一些大型非随机队列分析也显示放射性标记的生长抑素类似物治疗可改善患者生存率。另一项最近的研究评估177Lu-dotatate 在610 例转移性胃肠胰和肺神经内分泌肿瘤患者中的长期疗效、生存率和不良反应，所有患者的PFS 和OS 分别为29 个月（95%CI 26~33 个月） 和63 个月（95%CI 55~72 个月）。2018 年1 月，FDA 批准177Lu-DOTATATE 的PRRT 用于治疗不能切除、低或中度恶性，局部进展或转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤。

NCCN 推荐对于某些胃肠道、支气管肺和胸腺神经内分泌肿瘤中生长抑素受体显像阳性的进展期和/或转移性胃肠道、支气管肺和胸腺神经内分泌肿瘤患者，可考虑使用177Lu-dotatate 的肽受体放射性核素治疗（PRRT） 作为治疗方案，鉴于目前国内尚未能开展该项治疗，仅作为Ⅲ级推荐。

（五） 类癌综合征评估与治疗

注：

a 可能仅生长抑素受体阳性的患者能够从奥曲肽或兰瑞肽治疗中受益。

b 为控制症状，可行奥曲肽皮下注射或长效奥曲肽肌内注射或兰瑞肽皮下注射，如需要可进一步增加药物剂量或频率。长效奥曲肽注射后10~14 天内预计奥曲肽尚不能达到治疗水平，可加用短效奥曲肽以快速缓解重要症状。

c 由于Telotristat 控制类癌症状效果欠佳，不推荐Telotristat 用于治疗面色潮红。（Telotristat 用法：250mg，口服，3 次/d）

d 尚未确认依维莫司治疗类癌综合征的疗效和安全性。

e 需要静脉注射造影剂进行多时相CT 或MRI。

f 疾病进展时，对于无功能肿瘤患者应该停止奥曲肽或兰瑞肽治疗；对于有功能的肿瘤患者则仍应继续奥曲肽或兰瑞肽治疗。这些药物可与其他的后续治疗方式联合使用。

（六） 大细胞神经内分泌肿瘤的治疗

【注释】

1. Ⅰ~ Ⅲ期LCNEC 患者

手术切除是早期LCNEC 患者的主要治疗手段。但没有证据表明手术方式和术后整体生存率有明显关系。多项回顾性分析显示，完全切除的Ⅰ期LCNEC 患者，术后接受以铂类为基础两药方案的辅助化疗比单纯手术治疗生存获益更显著。尽管缺乏随机Ⅲ期临床研究，目前的研究结果强调了早期LCNEC 综合治疗的重要性，以铂类为基础的化疗方案是早期患者辅助治疗的首选。胸部放疗或预防性脑照射的作用目前仍不清楚，没有证据表明放疗能使LCNEC 患者获益。

2. 进展期及晚期LCNEC 患者这类患者治疗策略的选择仍存在争议。美国临床肿瘤学会同时推荐SCLC 与NSCLC 的治疗方案用于LCNEC，但最近一项基于基因组研究结果表明，RB1 野生型和/ 或表达RB1 蛋白的LCNEC按NSCLC 化疗方案治疗，OS 明显优于SCLC 化疗方案。

3. 晚期LCNEC 免疫治疗

一项回顾性研究显示，nivolumab 或pembrolizumab 治疗晚期LCNEC 患者，60% 患者疗效为PR，10% 患者疗效为SD，PFS 为57 周，患者耐受性好。

有研究者报道了pembrolizumab 治疗一例PD-L1 表达阴性的LCNEC 患者，疗效显著，即使PD-L1 表达阴性，免疫检查点抑制剂对转移性LCNEC 患者仍可能为一种有效的治疗选择。

（七） 支气管肺/ 胸腺神经内分泌肿瘤常用治疗方案

长效奥曲肽 20~30mg 肌内注射 第1 天 28 天1 个周期

兰瑞肽 120mg 皮下注射 第1 天 28 天1 个周期

PRRT 200mCi 静脉注射 第1 天 每8 周重复，共4 次

依维莫司 10mg 口服 每日1 次

CAPTEM 方案：

替莫唑胺 200mg/m2 口服 第10~14 天 每日1 次

卡培他滨 750mg/m2 口服 第1~14 天 每日2 次

每3 周重复

EP 方案：

依托泊苷 100mg/m2 静脉输注 第1~3 天

顺铂 20~25mg/m2 静脉输注 第1~3 天

每3 周重复，共4~6 个周期

EC 方案：

依托泊苷 100mg/m2 静脉输注 第1~3 天

卡铂 AUC=5~6 静脉输注 第1~3 天

每3 周重复，共4~6 个周期

十二、转化性SCLC 的治疗

（一） 转化性小细胞肺癌的治疗

【注释】

1. 转化性SCLC 定义

在NSCLC 疾病进程中，组织学类型可转化为SCLC，统称为转化性SCLC。转化性SCLC 与经典的SCLC 在病理形态、分子特征、临床表现及药物敏感性等方面具有相似性，但又不能完全被归类为经典SCLC，也许可被归为一种新的SCLC 亚型。

2. 转化性SCLC 的诊断必须进行肿瘤组织再次活检，病理学诊断仍是金标准。单靠基因特征和血浆检测仍无法可靠的判断患者是否发生了SCLC 转化。

3. 转化性SCLC 的发生机制尚未明确，目前存在以下几种假说。

①肿瘤细胞异质性假说：基于穿刺活检等小标本的病理诊断具有局限性，不能全面反映肿瘤组织的整体情况，即有NSCLC 和SCLC 两种成分同时存在的可能性。

②肿瘤干细胞假说：携带敏感突变肿瘤细胞的肿瘤干细胞本身具有分化为神经内分泌肿瘤细胞的潜能。在TKIs 的暴露压力下，更易转化为SCLC。

③分子机制假说：在TKIs 的治疗过程中，出现了抑癌基因RB1 和TP53 的双重缺失突变，并在SCLC 转化中扮演着重要角色。

4. 转化性SCLC 是EGFR 突变患者耐药机制之一：转化性SCLC 主要发生在携带EGFR 敏感突变经EGFR TKI 治疗之后耐药的肺腺癌患者，发生率5%~14%，一般发生在 TKIs 治疗后的14~26 个月。大部分转化性SCLC 保留了原有肺腺癌的基因突变（约占83.3%） 和SCLC 的基因特征，如TP53 和RB1 的缺失突变及PIK3CA 突变等。患者一旦发生SCLC 转化，疾病往往进展较快，总体

预后欠佳，中位生存期6.0~10.9 个月。

5. 转化性SCLC 的治疗策略

目前尚缺乏前瞻性的随机对照研究，可根据EGFR-TKI 治疗后进展模式选择相应治疗策略，对于EGFR TKI 耐药后出现系统性快速进展的转化性SCLC，可选择标准的SCLC 化疗方案；孤立病灶进展的转化性SCLC 可采用原EGFR TKI/ 或标准的SCLC 化疗方案联合局部治疗；系统性缓慢进展的SCLC患者，可采用标准的SCLC化疗方案±EGFR TKI 治疗。对于后两种情况的治疗推荐，证据来源主要是案例报道及小样本的回顾性研究，最佳的治疗策略仍有待进一步研究。

十三、随访

（一）SCLC 患者的随访

【注释】

1. 目前SCLC 随访模式的确立仍缺乏高级别证据，考虑SCLC 侵袭性强，容易复发，几乎所有的广泛期SCLC 和接近3/4 的局限期SCLC 在首次治疗后会发生进展，规律的随访可以早期发现肿瘤进展，使患者在PS 评分较好的状况下接受后线治疗。随着随访时间的增加患者复发风险会降低，随访的频率可以减少。

2. 对于已经治愈的SCLC 患者，随访中发现新的肺部结节，应仔细评估第二原发癌的可能。

鼓励患者戒烟，因为戒烟会降低第二原发肿瘤的发生率。

3. 脑转移病灶的监测十分重要，头颅增强MRI 可在出现神经系统症状之前发现脑转移病灶并接受治疗。

4. PET-CT 不作为常规推荐的随访检查。

5. 随着免疫检查点抑制剂联合化疗在一线的应用，一线治疗结束后推荐给予免疫检查点抑制剂维持治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性，此类患者应根据临床情况制订相应的随访计划。

（二） 其他神经内分泌肿瘤患者的随访a，b

注：

a 如有症状，可提前进行。如初始扫描为阴性，后续随访扫描频率可减少。对于高级别肿瘤，可适当增加随访频率。

b 常规随访时不推荐进行生长抑素受体基础上的显像和FDG-PET-CT。

c 需要静脉注射造影剂进行多时相CT 或MRI。

【注释】

1. 神经内分泌肿瘤的预后

支气管肺神经内分泌肿瘤的预后与分型、分期以及治疗情况都密切相关。国内统计数据显示典型类癌手术切除后的预后良好，5 年生存率为87%~100%；10 年生存率为82%~87%，不典型类癌的转移倾向和局部复发倾向相对较大，5 年生存率变化范围较广（30%~95%），10 年生存率为35%~56%。LCNEC 患者的1、3、5 年生存率分别为56.4%、0%、0% 左右，这个结果与其他国内外报告情况基本一致。

2. 可切除肺/ 胸腺神经内分泌肿瘤

基于生长抑素受体的显像或18F- 氟脱氧葡萄糖（FDG）PET-CT 扫描（对于高级别肿瘤） 通常不推荐用于监测，但可用于评估病灶位置和肿瘤负荷，以便在随后可能复发的情况下进行比较，相关的生化标记物评估包括嗜铬粒素A 和5-HIAA。

3. 局部晚期和/ 或远处转移性肺神经内分泌肿瘤

局部晚期和/ 或转移性神经内分泌肿瘤，或怀疑类癌综合征时，推荐进行包括胸部增强CT 和腹部/ 盆腔增强的多时相CT 或MRI，每3~6 个月进行一次。如果尚未进行生长抑素受体成像，则建议评估肿瘤的生长抑素受体状态（如果考虑使用奥曲肽或兰瑞肽治疗）。分化差的支气管肺或胸腺神经内分泌肿瘤对68Ga-dotatate PET-CT 的亲和力差，故对分化差的神经内分泌肿瘤或不典型类癌更推荐PET-CT 检查。也可以考虑行嗜铬粒素A或24 小时尿液或血浆5-HIAA 生化标记物检测。如果怀疑存在类癌综合征，建议进行心脏病专科会诊和超声心动图检查，以评估患者是否患有类癌性心脏病，并可考虑使用生长抑素受体成像来评估神经内分泌肿瘤的生长抑素受体状态。

附录

附录1 AJCC 肺癌分期（第8 版）（1）

附录2 AJCC 肺癌分期（第8 版）（2）

附录3 2015 版WHO 肺神经内分泌肿瘤分类

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