抗菌药物耐药被世界卫生组织列为21世纪人类面临的主要公共卫生威胁之一。来自《柳叶刀》(The Lancet)今年发表的一项系统性研究，通过对全球204个地区，23种常见病原体以及88种病原体-药物组合进行分析发现，2019年抗菌药物耐药直接导致了127万人死亡，并且另有495万人的死亡与之相关。抗菌药物耐药相关死亡人数成为仅次于缺血性心脏病和中风的全球第三大死亡病因。这是迄今为止全球抗菌药物耐药负担最全面的研究。在所纳入的23种常见耐药病原体中，仅大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌以及铜绿假单胞菌这六种细菌的耐药性就直接导致了92.9万人死亡，另有327万人的死亡与之相关。其中，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌就直接导致了超过10万人的死亡。

临床常见的耐药G⁺菌包括：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA)、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS)、青霉素不敏感肺炎链球菌（PISP/PRSP）及万古霉素耐药肠球菌（VRE）等。2022年上半年CHINET中国细菌耐药监测报告显示，临床分离的主要菌种中，金黄色葡萄球菌分离率高达9.9%，仅次于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，位居第3位。其次是屎肠球菌（4.5%，排名第七）、肺炎链球菌（3.7%，排名第八）、粪肠球菌（3.5%，排名第九）、表皮葡萄球菌（2.1%，排名十三）等。MRSA检出率仍高达29.9%，MRCNS检出率为77.7%，其中MRSE检出率高达83.4%，万古霉素耐药粪肠球菌和屎肠球菌检出率分别在0.1%和2.2%，万古霉素耐药屎肠球菌检出率有升高趋势。

1. 诊断：检测技术需更快速精准，为感染诊断助力

在感染性疾病病原体检测方面，传统的培养技术有很大的局限性：培养阳性率低、检测周期长、很多病原体无法培养。基于抗原抗体的病原体检测技术具有快速、特异的特点，但可检测的病原体极为有限。基于PCR技术的检测方法在临床实验室已经广泛应用，但也存在一些不足，如标本中抑制物导致扩增失败，需要预先设定检测的病原体等。基于宏基因组二代测序(mNGS)技术具有检测的病原体谱广，不需预先设定检测目标的优势，但临床样本检测缺乏标准化流程，对检测及结果分析的技术要求高，且价格昂贵等，在一定程度上限制了其在临床的广泛应用。

近年来，基于T2磁共振技术、依赖于血培养阳性标本的快速诊断技术（RDT）和数字PCR技术等在病原快速精准诊断中也得到了越来越多的应用。另外，影像学新技术如PET-CT在一些发热待查的诊断和鉴别诊断及隐匿病灶发现中也发挥了重要作用。当然，仍有相当多的发热待查需要靠经验、靠综合临床思维能力来实现相对准确的诊断，对临床医生在发热待查的诊断能力方面提出了更高要求。

2．治疗：“体外敏感”缘何导致“临床失败”？

传统观念中，如果是针对已知的病原体感染的治疗，目标治疗药物的选择往往难度不大，我们选择体外敏感性高，且在感染部位浓度高的抗感染药物往往能取得较好的临床疗效。但在真实世界临床实践中，“体外敏感”导致“临床失败”也很常见。可能由以下因素造成：第一，实验室报告的“敏感”是与使用“剂量”相关联的，在抗菌药物不合理使用中，给药剂量过低很常见；第二，良好的组织穿透性是“敏感”药物有效的重要保障，使用的抗菌药物在感染部位浓度较低；第三，重症感染导致抗菌药物PK变化；第四，细菌的异质性耐药等。

对于耐药革兰阳性菌感染的诊治，治疗的基本原则与其他病原菌感染没有差异：及时进行病原学检查和经验性抗菌治疗；根据感染部位及抗菌药物特点确定是否需要联合治疗；根据PK/PD原理设定给药方案；尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病等。如何落到实处是工作重点。

1. 努力实现精准的个体化治疗

一方面，在充分发挥培养等传统检测技术优势的基础上，利用宏基因组测序等新的诊断技术，尽早明确病原体和耐药性，实现早期诊断；另一方面，根据患者特点、病原体及耐药性，结合PK/PD和药物浓度监测（TDM），提供个体化精准治疗方案。

2. 积极推动感染诊疗多学科合作

感染性疾病的规范化诊疗需要多学科协作（MDT），尤其是耐药菌感染的诊治。除了感染科医生外，还需要临床药学、微生物学等专家的协作，以及血液、呼吸、ICU、移植、老年、外科等多领域临床专家共同参与。MDT作为医疗领域广为推崇的诊疗模式，在打破学科之间壁垒的同时，可以有效推进感染相关的学科建设，提高感染性疾病诊治的整体水平。

理想的抗耐药G⁺菌药物，应具备抗菌活性强、起效快，组织穿透性强、耐药率低、安全性好、药物相互作用少、适用人群广泛以及药物经济学优等特点。然而，现有主要治疗药物或多或少都存在某些不足，例如：万古霉素肾毒性问题，组织穿透不理想的问题，MIC漂移问题以及TDM达标率低问题等；替考拉宁起效慢，重复给药存在蓄积风险，需要密切监测药物浓度；达托霉素活性可被肺表面活性物质抑制，较难通过血脑屏障；利奈唑胺少数患者会出现骨髓抑制、周围神经病变和乳酸升高等不良反应，且存在药物相互作用较多等问题。

开发新型抗菌药物是应对耐药细菌感染的主要策略之一。近年在全球上市的新型抗G⁺球菌药物主要有：四环素类药物奥马环素、噁唑烷酮类药物特地唑胺和康替唑胺、糖肽类抗生素奥利万星和达巴万星，以及喹诺酮类药物德拉沙星和奈诺沙星等。

其中，康替唑胺是我国自主研发的新一代噁唑烷酮类抗菌药物，于2021年6月在中国获批上市。康替唑胺口服生物利用度高，对多种革兰阳性菌有较强的抗菌作用，尤其是对当前给临床带来巨大挑战的MRSA具有比较高的敏感性。体外研究显示，康替唑胺对MRSA和VRE的抗菌活性强，且不易对MRSA产生耐药，活性保持更持久。动物研究显示，康替唑胺具有较好的组织穿透力，骨髓抑制发生率极低，为耐药革兰阳性菌感染患者提供了一种安全有效的新选择，尤其是长程治疗的患者。同时通过黄素单加氧酶(FMO5)独特代谢途径，使得药物相互作用更少，减少了潜在不良反应发生的风险；肝肾功能不全患者、老年患者等也不需要调整剂量。

今年美国ID Week年会上，康替唑胺（CZD/MRX-1）及康替唑胺磷酸盐（CZA/MRX-4）通过壁报公布了其针对皮肤及软组织感染的Ⅱ期及Ⅲ期四项临床试验多个亚组人群临床疗效及安全性数据。数据显示，CZD/CZA在各亚组人群间临床疗效与安全性相似，其主要疗效和安全性结果均不受性别、BMI指数、肾功能影响,支持全球Ⅲ期入组受试者不设置性别、体重限制，肾功能受损者无需调整剂量；此外，康替唑胺组发生血小板计数降低的风险，较利奈唑胺组明显降低，且在治疗≥11天的患者中差异更明显，康替唑胺显示出较利奈唑胺更明显的血液学安全性优势。康替唑胺磷酸盐为康替唑胺前药，针剂剂型，已在全球启动Ⅲ期临床研究，预期入组865名确诊或怀疑由革兰阳性细菌病原体引起的中度或重度DFI受试者（519名患者入组康替唑胺磷酸盐/康替唑胺治疗组：346名患者入选利奈唑胺治疗组）。未来可期！

作为一个新产品，康替唑胺目前在临床应用场景多为其它抗阳性菌药物不能满足临床需求而进行的挽救性治疗或者同情治疗，涉及多种感染部位，均体现了良好的疗效和安全性。我相信，通过更多的临床实践的验证，不久的将来，可以应用于更多的患者人群。期待各领域同行，积累经验，整理数据，惠及更多患者！

病例1

男性患者，70岁，外院治疗效果不佳，由急诊入院治疗。入院诊断：皮肤软组织感染、双侧足部骨髓炎继发脓毒血症；合并肾功能不全和恶性肿瘤等基础疾病。局部清创后给予亚胺培南/西司他丁钠和利奈唑胺联合抗感染治疗，患者病情迅速好转，创面分泌物培养为MRSA。治疗过程中患者血小板呈进行性下降趋势，由于患者同时在使用肿瘤靶向药物，抗肿瘤药物本身有一定的骨髓抑制作用，且在治疗中需使用抗凝药改善血管微循环，因此将利奈唑胺替换为康替唑胺，治疗方案调整后患者血小板逐渐回升，患者现已好转出院。

病例2

女性患者，87岁，结核性胸膜炎。因心房颤动R-R间隔较长入院，入院后第15天接受无导联起搏器植入术，围术期接受常规抗感染预防性治疗。第16天出现不明原因的低热伴盗汗，无咳嗽或咳痰，血液计数表明中性粒细胞、C-反应蛋白(CRP)和白细胞介素6(IL-6)水平略有升高。多次T-SPOT检测提示A抗原和B抗原水平升高，同时患者血沉水平显著升高，范围60~70 mm/h。第23天，给予头孢哌酮-舒巴坦 3 g/8 h常规抗感染治疗。第42天，胸部超声检查提示胸腔积液量增加，临床认为常规抗感染治疗无效。第46天，接受胸腔穿刺和引流术，胸水检测结果显示胸水/血清蛋白＞0.5，判定胸腔积液为渗出液。第57天，给予诊断性抗结核治疗。具体方案为异烟肼0.3g/d，利福喷丁0.9g/周，吡嗪酰胺0.25g/8h，左氧氟沙星0.5g/d，甲泼尼龙40mg/d。胸部CT显示双侧胸腔内可见中等量液体密度影，以右侧为主，CT值5 HU，胸部 CT还提示邻近肺组织受压。经诊断性抗结核治疗后，患者低热消退，胸水减少。因有20年的肺结核病患者接触史，诊断为结核性胸膜炎。第72天，胸部超声检查显示双侧胸腔内无积液。第74天，患者血小板从189×10^9/L下降到43×10^9/L，考虑与使用异烟肼相关，因此，暂停抗结核治疗，随后患者血小板水平恢复正常。第92天，加用利奈唑胺600 mg/12 h 和莫西沙星0.4 g/d，患者病情进一步改善。第110天，患者再次出现血小板减少症，给予血小板输注治疗，判断血小板减少与利奈唑胺相关。因此，将抗结核方案调整为环丝氨酸 0.25 g/d和康替唑胺400 mg/d。后续治疗期间，患者的血小板计数从68×10^9/L回升至324×10^9/L，未出现更多不良反应，因此增加环丝氨酸和康替唑胺剂量。第121天，将药物剂量调整为环丝氨酸0.25 g/12 h和康替唑胺400 mg/12 h。第131天，胸部CT显示双侧胸腔积液显著减少，患者体温正常，判定抗结核治疗有效。第136天，患者死于肺栓塞。治疗期间患者使用利伐沙班10 mg/d治疗心房颤动，死前起搏器功能正常，患者长期卧床，判定心脏病与该患者的死亡相关性不大。

病例4

女性患者，15岁，因“发热，左髋部疼痛伴活动受限6天”于2022-7-19入院。血培养提示甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌，同时对万古霉素、达托霉素、利奈唑胺、替考拉宁均敏感，但对克林霉素、红霉素、四环素、庆大霉素、左氧氟沙星等多种抗菌药物耐药。磁共振提示左侧骶髂关节骨质异常信号，考虑炎性改变。使用阿莫西林克拉维酸抗感染治疗后，患者体温高峰下降，炎症指标好转，但疼痛加重，更换为利奈唑胺口服抗感染。使用利奈唑胺4周后复查影像学好转，出现血色素及血小板下降，更换为康替唑胺再抗感染2周后结束治疗，患者关节疼痛消失，多次随访炎症指标正常。进一步对分离到的甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌进行测序及分子分型提示其为ST 398，考虑为畜牧业相关甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌。