来源： 中国胸心血管外科临床杂志

肺癌是世界范围内与癌症相关死亡的主要原因。2019 年美国预计诊断出 228 150 例肺和支气管癌的新病例（男 116 440 例，女 111 710 例），预计 142 670 例患者死亡（男 76 650 例，女 66 020 例）[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占所有病例的 85%[2]。近年来，NSCLC 已进入精准诊断与治疗时代。美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC 指南是目前受到广泛关注的指南之一，其每年的更新均纳入当年的最新研究进展。2020 年 V1 版《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》（以下简称为《指南》）的更新要点主要围绕辅助化疗方案、分子检测方法、肿瘤监测和免疫治疗进展等内容展开。本文将对新版《指南》更新内容进行下列解读以飨读者。

1   评估

1.1   肺部实性结节的随访

对于低风险（很少吸烟或无吸烟史，无其它已知风险因素，如一级亲属的肺癌史，接触石棉、氡或铀等）且直径>8 cm 的实性结节患者，旧版《指南》建议正电子发射计算机断层显像（PET/CT）检查中疑似肺癌的患者在进行任何非手术治疗之前都需要进行组织学确认；如果无法进行活检，则应进行多学科评估，包括放射肿瘤学、手术和介入肺科。新版《指南》则建议在进行任何非手术治疗之前，患者需要获得肺癌的组织学依据；多学科评估至少应包括介入放射学、胸外科手术、肺部介入，以确定最安全和最有效的方法；如果活检风险太大或极困难则需达成患者可以继续治疗而无需组织学确认的共识。这是根据一项发表于 2019 年 4 月的系统评价和 Meta 分析结果[3]：在行立体定向放疗的早期 NSCLC 患者中，经病理确诊的恶性肿瘤患者比临床诊断的患者生存结局更好。

1.2   新辅助治疗后的外科重新评估

对于孤立性肺部结节的随访，新版《指南》增添了关于局限于一个肺叶（T3，N0～1 期）或侵及同侧非原发性肺叶（T4，N0～1 期）结节新辅助同期放化疗或新辅助化疗后术前重新评估的批注，明确建议行胸部 CT 和/或 PET-CT 进行外科重新评估。

2   治疗

2.1   化疗

系统性化疗是 NSCLC 的综合治疗方案不可缺少的重要部分。通常根据化疗在综合治疗中的介入时间点，将化疗分为术前的新辅助化疗/新辅助放化疗，术后的辅助化疗/辅助放化疗，以及不可手术患者的根治性化疗/放化疗。随着免疫检查点抑制剂的上市，化疗与免疫检查点抑制剂的选择成为焦点。新版《指南》也重点针对这一问题根据最新循证医学证据提出了建议。

首先，在第 8 版 TNM 分期部分Ⅰ期（中心 T1a/b/c～T2a，N0 期）、部分ⅠB 期（外周 T2a，N0 期）、部分Ⅱ期（T2b，N0 期）、ⅡB 期（T3，N0 期）中，对上述不可手术且 N 分期为 N0 期的 NSCLC，新版《指南》将根治性放疗［包括立体定向消融放射治疗（stereotactic ablative body radiotherapy，SABR）］后进行辅助化疗的推荐等级从 2B 类更改为 2A 类推荐；而对于尚存争议的ⅢA/N2 期 NSCLC 的治疗，新版《指南》将 T1～2/非浸润性 T3，N2 期阳性，M0 期，术前诱导化疗±放疗后无进展的患者，删除手术后的辅助化疗，而仅保留术后放疗作为术后辅助治疗方案。

数项最新发表的临床研究[4-6]证实了卡铂在局部进展期鳞状细胞癌（鳞癌）同步化放疗中的安全性与优势。Griesinger 等[6]最新发表的 Meta 分析纳入多项研究，发现尽管顺铂的客观缓解率稍好，但基于卡铂和顺铂的化疗在改善患者总生存期（overall survival，OS）方面并无差异，且血小板减少症、贫血、神经毒性和恶心/呕吐的药物相关毒性风险方面顺铂高于卡铂。因此新版《指南》也对鳞癌的同步放化疗的可选方案进行了删改，去除了顺铂 100 mg/m2（第 1 d 和第 29 d）+长春新碱 5 mg/m2 每周 5 次+同步胸腔放疗这一方案；以及程序性细胞死亡配体- 1（PD-L1）阳性（≥50% 及≥1%～49%）的鳞癌患者中顺铂与紫杉醇（或结合白蛋白紫杉醇）+派姆单抗（pembrolizumab）联合的一线治疗方案，而变更为帕博利珠单抗单药，或是卡铂+紫杉醇（或结合白蛋白紫杉醇）+帕博利珠单抗的方案。

另外，对于晚期或转移 NSCLC 的初始系统性治疗方案，新版《指南》修改了帕博利珠单抗/顺铂/紫杉醇，以及帕博利珠单抗/顺铂/白蛋白结合紫杉醇这两种方案，将顺铂替换为卡铂。

2.2   放疗

选择性淋巴结照射（ENI）和受累淋巴结区域照射（IFI）是局部进展期 NSCLC 的辅助治疗方式。Yuan 等[7]2007 年发表的随机对照研究证实，在 NSCLC 患者中 ENI 优于 IFI，获得了更好的总体反应和局部控制，不能手术的Ⅲ期 NSCLC 患者可安全使用剂量为 68～74 Gy。因此旧版《指南》建议在局部进展期 NSCLC 中优先使用 ENI。但是，放射剂量的增加受到肺和食管毒性高发的限制，因此对其最佳照射剂量一直存在争议[8]。关于高剂量胸腔放疗（TRT）后不良反应的一项最新回顾性研究[9]结果证实，较高的 TRT 剂量与 3 级及以上、4 级及以上的不良反应显著相关，因此新版《指南》建议在根治性放疗中采用不低于 60 Gy 的剂量，但强调了目前不建议常规使用高剂量 74 Gy。

对于ⅠA 期（外周 T1a/b/c，N0 期），纵隔淋巴结阴性但无法手术的 NSCLC 患者，《指南》建议接受包括 SABR 的根治性放射治疗，本次更新对 SABR 添加了脚注，明确影像引导热消融（image-guided thermal ablation）是部分特定患者的可选方案，而非旧版《指南》的介入放射学消融（interventional radiology ablation）。

2.3   靶向治疗

驱动基因的靶向治疗为驱动基因阳性的 NSCLC 患者生命延长带来了福音。但是，T790M 等突变使表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物产生耐药性和促进疾病进展。对使用第一及第二代 TKI 药物（厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼或达可替尼等）后出现疾病进展并有相应症状的患者，如果为脑部转移，新版《指南》添加了注释，建议对这类考虑进展性软脑膜转移患者使用第三代 TKI 奥希替尼（AZD9291，且无论 T790M 状态如何），或是厄洛替尼脉冲治疗。

最新发表的 BLOOM 研究[10]及 AURA 回顾性分析[11]中，研究人员对于 EGFR 阳性的软脑膜转移瘤（LM）患者分别采用了奥希替尼 160 mg qd 及 80 mg qd 的剂量，这两种剂量都让患者取得临床获益，但 BLOOM 研究中服用 160 mg 的患者客观反应率（ORR）及反应持续时间（DOR）优于 AURA 中服用 80 mg 剂量的患者。因此，新版《指南》建议对出现 LM 的患者给予奥希替尼的剂量应为 160 mg。此外，ROS1 基因重排阳性的患者可根据发现重排的时间分为两组（即在接受一线治疗之前，或是在接受一线治疗期间），对于前一类患者，首选的治疗药物为克唑替尼，亦可采用恩替替尼、色瑞替尼等。本次更新对于这类患者使用上述 TKI 后出现疾病进展的情况做出注释，提示需注意停用 TKI 后部分患者可能出现闪烁现象（flare phenomenon，即停用 TKI 后耐药肿瘤细胞继续缓慢生长而 TKI 敏感的肿瘤细胞快速增殖的现象），且若出现闪烁现象，这类患者则应继续服用 TKI 类药物。

驱动基因突变阳性患者中应优先使用靶向药物还是免疫检查点抑制剂？这一问题十分具有临床价值，旧版《指南》却未有涉及。新版《指南》明确指出：尽管在致癌驱动因素的患者中 PD-L1 的表达可以升高，但针对致癌驱动因素的靶向治疗应优先于使用免疫检查点抑制剂治疗。

在腺癌、大细胞癌及 NSCLC NOS 初始系统性化疗方案中，旧版《指南》建议体力活动状态（performance status，PS）处于 0～2 分的患者可以使用系统性化疗方案，在初始系统治疗后评估，如果治疗有效或稳定，则再进行 4～6 个疗程的系统治疗，之后评估若继续为有效则进行维持治疗。新版《指南》针对这一建议做出注释，即在进行维持疗法之前，先进行 4 个周期的初始全身性治疗（即卡铂或顺铂），如果患者对治疗的耐受性良好，则可以考虑继续治疗 6 个周期（同时适用于鳞癌）。而若初始系统治疗后的初次评估为疾病进展，且患者此时 PS 继续为 0～2 分，新版《指南》建议进行以免疫检查点抑制剂为主的后续治疗（详见下文“免疫治疗”）。

2.4   免疫治疗

免疫治疗是近年 NSCLC 治疗领域热点。根据众多新发表的临床研究，新版《指南》也对这一治疗进行了大量更新。首先，旧版《指南》对于不可手术、N 分期为 N1 期的 NSCLC，建议在根治放化疗后，继续使用免疫检查点抑制剂 Durvalumab。新版《指南》不建议在根治性手术切除后再使用 Durvalumab。故已行手术切除的患者应根据分期决定是否接受辅助放化疗，而非免疫治疗。事实上，关于 NSCLC 术后免疫辅助治疗的数项研究正在进行中，其中两项是免疫检查点抑制剂与安慰剂对照（PEARLS 和 BR31），而另外两项是仅进行观察性的研究（ANVIL 和 IMpower-010），这些研究纳入了 4 300 例无禁忌证的完全切除的 NSCLC 早期患者（ⅠB>4 cm/Ⅱ/ⅢA），辅助免疫检查点抑制剂治疗长达 1 年，共同的主要终点是无病生存期（disease-free survival，DFS）[12]。随着上述研究结果的发布，相信后续指南还将进一步更新。

PD-L1 阳性（PD-L1染色阳性细胞≥1%）患者的维持治疗方案中，删去了“密切观察”选项。对腺癌、大细胞癌及 NSCLC NOS 初始系统治疗（见上文“初始系统性化疗方案”）后初次评估为疾病进展，对 PS 为 0～2 分的患者以免疫检查点抑制剂为主的后续治疗中，新版《指南》修改了注释，即若患者此时使用程序性细胞死亡受体-l（PD-1）/PD-L1 抑制剂后出现继续进展，则不建议改用另一种 PD-1/PD-L1 抑制剂（同时适用于鳞癌）；上述患者若初始及巩固治疗后评估为有效或稳定，可以接受的维持治疗方案中，建议同时使用 PD-L1 单抗 Atezolizumab 和抗血管生成药贝伐单抗，而非上一版本的 Atezolizumab 和/或 Bevacizumab 的方案（同时适用于鳞癌）。这是基于一项发表于NEJM 的研究[13]：在未接受过化疗的转移性 NSCLC 患者中采用 Atezolizumab +卡铂+紫杉醇（ACP），Bevacizumab +卡铂+紫杉醇（BCP）或 Atezolizumab + BCP（ABCP）发现，ABCP 组中位 DFS 及 OS 均显著长于 ACP/BCP 组，且安全性相似。

晚期或转移性 NSCLC 的维持治疗，是指在没有疾病进展的情况下，使用一线治疗药物应至少超过 4～6 个疗程。本次更新在晚期或转移性 NSCLC 维持治疗中增加了两条与免疫治疗相关的条目：如果患者接受一线免疫治疗，则应接受两年的维持治疗；而如果患者接受二线免疫治疗，则应接受维持治疗直至疾病进展。这说明免疫检查点抑制剂作为一线治疗在晚期 NSCLC 治疗中的重要地位。一项最新发表于Lancet的随机对照Ⅲ期临床研究[14]显示，在 PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）≥1% 的晚期或转移性 NSCLC 患者中，派姆单抗单药治疗比化疗患者 OS 显著延长，且严重不良反应更少，故派姆单抗适用范围可扩展至 PD-L1 TPS 低且无 EGFR 或间变性淋巴瘤激酶（ALK）敏感突变的晚期患者。

免疫治疗与靶向药物的联合治疗在 EGFR 阳性患者的系统性治疗中具有重要地位。由于部分患者在接受系统性治疗过程中发现 EGFR 阳性，这部分患者继续按计划系统性治疗或转而接受靶向治疗之间的取舍存在争议。新版《指南》建议在开始接受系统治疗之后发现阳性患者按计划完成系统治疗，之后继续加用 EGFR-TKI 类药物。但同时需要注意的是，最新的几项临床试验结果[15-16]报道了 PD-L1 抑制剂与 EGFR-TKI 联用后出现的免疫相关不良反应（irAE）以及间质性肺炎等药物相关不良反应问题，故本次更新建议如果全身治疗方案包含免疫检查点抑制剂，则医生应注意较长的半衰期检查点抑制剂与奥西替尼组合使用时的不良反应和不良事件。

３   分子及基因检测

3.1   取样原则及分型

进展期及转移性 NSCLC 获得活检标本进行驱动基因突变检测以指导靶向治疗至关重要。旧版《指南》推荐在这类患者中，如可行则建议再次活检以获取充足标本进行分子分型；如果无法进行再次活检，则应考虑进行血浆检查。新版《指南》则更细致地指导了这种情况的活检，并更新了对无法进行分子分型患者的建议：如果组织不足，无法对所有 EGFR、ALK、ROS1 和 BRAF 进行检测，则应进行重复活检和/或血浆检测；如果这些方法不可行，则以可获得的结果为指导进行治疗；如果未知，则将这些患者视为没有驱动癌基因。同时根据 PD-L1≥1% 或<1% 对 EGFR、ALK、ROS1、BRAF 驱动基因突变进行的分子分型作了更新，删去了驱动基因“未知”的类别。

3.2   驱动基因突变检测方法更新

新版《指南》更新的重点内容在于对 NSCLC 分子标志物的检测方法。新版补充了关于驱动基因突变的检测方法指导，即建议在可行的情况下，通过基于广谱面板的方法进行测试，通常是使用新一代测序技术（NGS）。对于在广谱面板检测中没有可识别的驱动癌基因的患者（尤其是从不吸烟者），如果尚未实施则考虑基于 RNA 的 NGS，以最大程度地检测融合事件。

此外，也有对于特定驱动基因突变检测的相关内容更新。ALK 基因重排是 NSCLC 最常见的驱动基因突变之一。FISH 分离探针是第一种广泛使用的检测方法，而免疫组化（IHC）则一般被用作有效的筛查策略。然而，本次更新建议可将美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 IHC 用作独立测试，而不需要由 FISH 进行确认。这与 2019 年 V7 版 IHC 检测阳性后由 FISH 进行二次确认的推荐不尽相同，减少了检测 ALK 重排的步骤。ROS1 基因重排事件及 KRAS 激活突变的检测原则也进行了一定修改。此外，新版《指南》增加了关于新驱动基因突变—神经营养蛋白酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合的相关检测内容。

3.3   免疫检查点标志物检测方法

IHC 是检测肿瘤组织中 PD-L1 表达情况的方便快捷手段，可筛选出对一线抗 PD-1/PD-L1 治疗应答较好的患者。本次更新关注于 PD-L1 的 IHC 检测。首先，NSCLC 中 PD-L1 IHC 检测通常关注于在任何水平上表达 PD-L1 膜染色的肿瘤细胞比例，因此是线性变量，在其它肿瘤类型中评分系统可能有所不同，应尽可能采用 TPS 作为评价方法。根据 KEYNOTE-042 研究[14]的结果，新版《指南》删除了一线使用派姆单抗的患者中 PD-L1 IHC≥1% TPS 的临界值，更改为“FDA 批准的 PD-L1 的伴随诊断方案在 NSCLC 患者中指导派姆单抗的使用，并且基于 TPS。TPS 是在任何强度下均显示部分或完全的膜染色的肿瘤细胞百分比”。可见，本次更新强调了 TPS 对于评价 PD-L1 表达的关键性，取代了单纯利用 IHC 评价 PD-L1 表达从而指导治疗的模式。

4   肿瘤监测

本次关于肿瘤监测相关内容的更新主要围绕根治性治疗之后的复发，以及疾病进展之后的病理检测。新版《指南》推荐Ⅰ～Ⅱ期（主要治疗包括手术±化疗）2～3 年内每 6 个月体格检查和胸部 CT±增强，然后每年进行一次体格检查和低剂量非增强胸部 CT；Ⅰ～Ⅱ期（主要治疗包括 RT）或Ⅲ期及Ⅳ期（低转移性，所有部位均经过明确的意向性治疗）3 年内每 3～6 个月一次体格检查和胸部 CT±增强，然后连续 2 年每 6 个月一次体格检查和胸部 CT±对比，最后每年进行体格检查和低剂量无造影剂的胸部 CT 检查。新版《指南》相比 2019 年 V7 版更新内容主要是推荐复发后进行 PET-CT 以及头颅磁共振成像检查以评估远处转移；此外，患者使用奥斯替尼出现复发后，若为有症状性多点系统播散转移，此时考虑进行活检以排除向小细胞肺癌的转化。

5   总结

新版《指南》更新增加的章节及内容较多，但主要还是围绕于分子分型和免疫治疗进展，着重规范已有的诊断、病理、分子评估及治疗选择，且注重严谨的表达和细节的调整，将肺癌预防、诊治过程中的常见问题的处理流程详细梳理，路线更加清晰，细节更加完善，有助于更有效地指导临床医生服务于患者的临床诊疗。然而，实际中仍需要临床医生根据现实情况进行考量后做出综合决策。另外，还需等待更多高质量的循证医学证据来证实指南中证据级别较低的推荐。

利益冲突：无。

作者贡献：张家豪负责论文撰写和论文设计；张亚杰负责论文内容调整、语言修改及润色；李鹤成负责论文总体设想和设计。