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据国际糖尿病联盟（IDF）2021年全球糖尿病地图显示，全球有5.37亿成年人患有糖尿病。其中，我国近十年来糖尿病患者人数大幅增长至1.4亿，约7200万患者尚未被确诊，比例高达51.7%，居全球首位。糖尿病带来的健康负担对于患者和社会仍然是当今医疗的巨大挑战。本文将详细解读糖尿病个体化治疗，介绍德谷胰岛素在多种糖尿病人群中的应用情况。
降糖治疗需重视研究与实践间差异
自胰岛素问世近百年来，随着药物研发的不断推进，目前应用于临床的降糖药物有十一大类。大量的临床研究证实，各类降糖药物均能有效降糖，其中胰岛素降低糖化血红蛋白（HbA1C）的幅度最大。虽然可选择的降糖药众多，但糖尿病患者实际控糖疗效并不理想。根据美国国家健康与营养检验调查（NHANES）的报告显示，约50%的2型糖尿病（T2DM）患者HbA1C≥7%，如果能进一步优化血糖控制可能会带来更大获益。
我国一项关于口服降糖药物（OAD）控制不佳T2DM患者起始基础胰岛素治疗的真实世界研究（RWS）[1]，共纳入来自全国209家医院的18995例患者，基线分析发现患者血糖达标率低，且伴有并发症的患者比例高达35.5%。起始基础胰岛素治疗6个月后，HbA1C和空腹血糖（FPG）均显著降低，但血糖达标率（HbA1C＜7%）也仅为40.8%，且与基线相比起始基础胰岛素治疗6个月后低血糖事件发生率有所提高（2.07事件/人年 vs. 1.61事件/人年）。
RWS中发现糖尿病患者血糖控制的改善并不显著和持续，以二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂为例，经过1年治疗后，随机对照研究（RCT）中显示的HbA1C降低明显多于RWS观察到的结果[2]。除控糖疗效不明显外，比对RCT和RWS研究中T1DM患者和T2DM患者接受治疗后低血糖发生率也可发现，RWS中不良反应事件发生率相对较高[3]。
差异源于人群多样化，
研究推动诊疗发展
RCT研究是以研究目的为导向，根据严格的入排标准筛选研究人群，是一种在理想状态下评估药物自身效力的理想化研究。然而，在临床实际情况中，由于患者具有不同的文化背景、教育程度、经济状况等，导致疾病状态受多重因素影响，因此糖尿病的发生发展极具异质性[4]。
基于糖尿病5分型学说[5]，2019年纪立农教授团队对2316例我国新诊断糖尿病的患者进行分析，使用年龄、身体质量指数（BMI）、HbA1C（或血糖水平）、β细胞功能和胰岛素抵抗5个维度将该人群分成了4个亚型，说明我国糖尿病患者的个体特征分布多样[6]。此外，一项纳入我国79家医院的5770例新诊断T2DM患者的前瞻性、观察队列研究分析了降糖治疗方案及血糖控制状况，结果发现我国糖尿病患者的用药情况繁杂且治疗后血糖控制达标率相差较大[7]。纪立农教授团队的另一项研究发现，OAD血糖控制欠佳的T2DM患者起始人胰岛素治疗后低血糖事件总体可达2.98事件/人年[8]。更重要的是，在临床实际情况中，糖尿病患者常伴有并发症，如合并高血压、高血脂、肾病、视网膜病变和神经病变等，导致诊疗过程中情况复杂[9,10]。
由此可见，临床研究筛选的对象特征明确，而实际的糖尿病患者可能由于存在依从性、年龄、合并症等差异导致降糖药控糖效果欠佳，这种从临床研究到实际应用的差异可能就是源于人群的多样化。
为了能更好地应用于临床实践，中华医学会糖尿病学分会提出应根据患者多样性确定个体化的控糖目标[11]，如依据年龄、糖尿病病程、预期寿命、重要合并症和对低血糖等副作用的耐受性等不可变因素，以及患者主观意愿、资源与支持系统和是否使用增加低血糖风险的药物等可变因素设定个体化的HbA1c目标。在此基础上设置个体化的治疗计划，包括评估患者的主要特征、考虑影响治疗选择的特定因素、共同制定管理计划、确认管理计划、实施管理计划、持续监测和支持、回顾并同意管理计划七大步骤，以保证预防并发症且提高生活质量的治疗目标[12]。此外，采用个体化的降糖方案也是不可忽略的，不同OAD具有不同降糖效果和副作用，因此需要根据患者的病生理特征、依从性等全面考虑降糖方案。
研究印证，看德谷胰岛素在各类型糖尿病人群中个体化治疗效果
德谷胰岛素是一种新型基础胰岛素类似物，在原有人胰岛素分子上进行了序列改造[13]。改造后的德谷胰岛素具有更优异的药代动力学（PK）/药效学（PD）特点，其半衰期约25小时，约为甘精胰岛素的2倍，注射后2~3天可达稳态且稳态下疗效的日间变异度很小，可实现有效平稳控糖[14-16]。此外，德谷胰岛素的PK不受年龄[17]和肝、肾功能的影响[18,19]。因此，德谷胰岛素可个体化应用于多种T2DM人群，包括高龄、长病程、低血糖高风险或心血管疾病高风险的患者等。
多项临床研究证实了德谷胰岛素的有效性和安全性。SWITCH2研究是一项随机对照、双盲、交叉的治疗达标研究，721名低血糖高风险的T2DM患者1:1随机分配到德谷胰岛素或甘精胰岛素组，患者继续使用入组的OAD[20]。研究发现，德谷胰岛素治疗后空腹血糖改善，且在不同定义下的低血糖风险均低于甘精胰岛素，在不同年龄段患者的低血糖风险均低于甘精胰岛素。而DEVOTE研究则是以心血管高风险T2DM患者为研究对象，共纳入7637例患者以1:1随机分配至德谷胰岛素组和甘精胰岛素组，在标准治疗中每日在晚餐与睡前间给药一次，评价德谷胰岛素对心血管事件及低血糖事件发生的影响[21,22]。结果表明，24个月时德谷胰岛素组的平均FPG水平显著低于甘精胰岛素组[128±56 vs.136±57 mg/dL（7.1±3.1 vs. 7.5±3.2 mmol/L）]，且德谷胰岛素组的FPG降低幅度也显著高于甘精胰岛素组[21]。安全性方面，德谷胰岛素治疗时严重低血糖发生率显著降低40%，夜间严重低血糖发生率显著降低53%，德谷胰岛素治疗不同年龄段、病程、肾功能、及有心血管史患者低血糖风险均低于甘精胰岛素[21]。
德谷胰岛素还具有灵活给药的特点，中国说明书中规定“如果遇到不可能在每天相同时间给药的情况，本品可灵活变动胰岛素给药时间。但是应确保相邻两次注射之间至少间隔8小时”[23]。固定给药相比，灵活给药的疗效相似且不增加低血糖风险，使无法每天同一时间注射胰岛素的患者从中获益，为患者个体化需求提供可能的解决方案[24,25]。
更重要的是，多项对于不同地区的RWS表明，德谷胰岛素可以有效改善HbA1C，减少胰岛素剂量，减少低血糖发生的风险，真实世界数据进一步证实了其在实际应用中的疗效与安全性。
总结
尽管应用于临床的降糖药种类多样，但实际应用的疗效与临床研究仍存在差异，这种可能源于真实临床中患者人群的多样性。因此，基于患者的多样性，确定个体化的控糖目标、设置个体化的治疗计划、采用个体化的降糖方案将有助于缩小临床研究与实际应用间的差异。德谷胰岛素作为新型基础胰岛素类似物，PK特点不受年龄及肝、肾功能影响，可个体化应用于多种T2DM人群（高龄、长病程、低血糖高风险、心血管疾病高风险），有效降低血糖的同时低血糖发生风险也降低。
参考文献
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*本文由中山大学附属第三医院许雯教授审校.
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