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Day1 肺癌免疫治疗概述:原理、类型及在我国的应用现状

2024-11-18作者:论坛报小璐资讯
原创

据国家癌症中心最新统计,肺癌仍然是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,2022年我国癌症发病情况显示,肺癌新发病例约106.06万,每年死亡病例约73.33万,造成非常重的疾病负担。其中,非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌患者的80%以上。随着诊疗技术的发展,晚期NSCLC的治疗已逐渐走向精准化模式。回顾整个肺癌的治疗历程,经历了1.0化疗时代,2.0基于临床诊断和分子分型,对于驱动基因阳性患者进行小分子靶向药物为基础的靶向治疗时代及以靶向程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)的免疫检查点抑制剂(ICI)为基础的3.0免疫治疗时代。90年代中期,紫杉醇多西他赛长春瑞滨吉西他滨的疗效被证实,特别是铂类为基础的联合治疗。随着精准化治疗时代的到来,对于驱动基因阳性的NSCLC,靶向治疗逐渐成为标准治疗模式。对于驱动基因阴性的NSCLC,免疫治疗大放异彩,免疫检查点抑制剂使无数驱动基因阴性的患者获得了更长的生存。本文将对NSCLC免疫治疗原理、类型及在我国的应用现状予以梳理。


免疫治疗原理


肿瘤的发生是一个多因素、多步骤的过程。T细胞对肿瘤细胞有明确的靶向性和特异性,通过识别并聚集到肿瘤抗原表达部位,产生长程免疫应答反应,直接抑制和杀伤肿瘤细胞。机体正常的免疫系统能够发现、识别并清除肿瘤细胞,但肿瘤细胞和免疫系统相互作用的过程受大量的免疫激活/抑制分子调控肿瘤通过表达可以增强PD-1抑制信号,促进肿瘤免疫逃逸。用特异性抗体阻断免疫检查点的负向调控通路,可重建机体免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。免疫检查点抑制剂则通过抑制免疫检查点的活性,释放肿瘤微环境中的免疫刹车,重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应,如细胞毒T淋巴细胞相关抗原(CTLA)单克隆抗体; PD-1以及其配体PD-L1的抑制剂等。


免疫治疗类型


目前已被FDA及NMPA批准的免疫检查点抑制剂主要涉及两种类型CTLA-4和PD-1/PD-L1,并在临床上取得了显著的疗效。


CTLA-4

CTLA-4主要表达在活化的T细胞表面,与CD28竞争性结合相同的配体CD86和CD80,但其与这些配体结合后抑制T细胞活化。抗CTLA-4抗体可以阻断这种结合,从而解除对T细胞的抑制作用,促进T细胞的活化和增殖。伊匹木单抗(Ipilimumab)是第一个被批准的CTLA-4抑制剂,它通过阻断CTLA-4,增强T细胞的活性。2011年,Ipilimumab被美国食品与药品管理局(FDA)批准用于治疗晚期黑色素瘤,2020年5月,FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

PD-1

PD-1是表达在细胞表面的跨膜蛋白,与其配体PD-L1和PD-L2结合后可传递抑制性信号,降低T细胞的增生和功能。肿瘤细胞通过表达PD-L1来逃避免疫系统的攻击。抗PD-1/PD-L1抗体可以阻止这种结合,恢复T细胞的抗肿瘤活性。自2014年以来,抗PD-1/PD-L1抗体已经被FDA批准用于治疗多种癌症,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和膀胱癌等。目前在中国已获批的抗PD-1/PD-L1抗体包括:


抗PD-1单抗

纳武利尤单抗(Nivolumab),帕博利珠单抗(Pembrolizumab),特瑞普利单抗(Toripalimab),信迪利单抗(Sintilimab),卡瑞利珠单抗(Camrelizumab),替雷利珠单抗(Tislelizumab),派安普利单抗(Penpulimab),赛帕利单抗(Zimberelimab),斯鲁利单抗(Serplulimab)及普特利单抗(Pucotenlimab)。

抗PD-L1单抗

度伐利尤单抗(Durvalumab),阿替利珠单抗(Atezolizumab),恩沃利单抗(Envafolimab),舒格利单抗(Sugemalimab),阿德贝利单抗(Adebrelimab),索卡佐利单抗(Socazolimab)及贝莫苏拜单抗(Benmelstobart)。

双特异性抗体也是免疫检查点抑制剂的一个研发关注点,目前,已获批的双特异性抗体包括,PD-1/CTLA-4双特异性抗体,卡度尼利单抗(Cadonilimab),及PD-1/VEGF双特异性抗体,依沃西单抗(Ivonescimab)。


除此之外,还有多种针对LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA等免疫检查点靶点的免疫检查点抑制剂在研。未来,随着人们对肿瘤免疫调节机理的更深入研究,有望开发出更多能够适用于不同肿瘤治疗的免疫检查点抑制剂。

我国NSCLC免疫治疗应用现状


晚期NSCLC免疫治疗现状

大量研究报道晚期驱动基因阴性NSCLC患者应用免疫治疗可使患者获得长期生存。免疫单药、免疫联合化疗、免疫联合抗血管靶向治疗、双免联合等多种免疫治疗模式是目前晚期NSCLC主要治疗方式。


免疫单药治疗

KEYNOTE⁃024最新的5年随访数据显示,在PD⁃L1≥50%的晚期NSCLC患者中,帕博利珠单抗单药对比含铂双药化疗实现5年生存率翻倍的同时,不良事件的发生率更低。随后IMpower110以及EMpower Lung⁃1也进一步验证免疫单药在PD⁃L1高表达人群重的获益,从而为PD⁃L1高表达人群提供更多的治疗选择。KEYNOTE⁃042研究进一步将获益人群扩大,证实了PD⁃L1阳性人群中帕博利珠单抗单药的疗效与安全性。KEYNOTE⁃024和KEYNOTE⁃042研究为患者提供了免疫单药治疗的选择。但是免疫单药尚不足以满足所有驱动基因阴性人群未被满足的治疗需求,如何在免疫单药的基础上进一步提高疗效,联合策略首当其冲。

免疫联合化疗

目前最成熟、数据最充分的联合策略是免疫联合化疗。无论是在鳞癌还是非鳞癌以KEYNOTE⁃189、KEYNOTE⁃407为代表的免疫联合化疗模式较化疗组显著提高短期疗效并带来长期获益。且获益人群为无论PD⁃L1表达状态的全人群,为更广泛的患者群体带来了长生存的希望。国内绝大部分PD⁃1/PD-L1抑制剂,例如特瑞普利单抗,信迪利单抗,卡瑞利珠单抗,替雷利珠单抗,派安普利单抗,舒格利单抗等选择的研究模式也是免疫联合化疗,研究设计和KEYNOTE⁃189、KEYNOTE⁃407并无太大差异,结果也基本一致。

免疫治疗联合抗血管生成药物治疗

IMpower150研究发现相较于化疗+贝伐珠单抗,阿替利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗一线治疗非鳞癌NSCLC不仅能明显改善患者的无进展生存时间(PFS)和OS,而且能使伴有肝转移和EGFR/ALK基因突变的预设亚组得到临床获益。因此免疫联合抗血管生成治疗也可作为晚期NSCLC治疗方案的参考。

双免联合治疗

PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂目前在晚期NSCLC中取得了一定的阳性结果。Checkmate 9LA研究探索了NIVO+IPI联合2周期化疗对比4周期化疗一线治疗Ⅳ期/复发NSCLC患者的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究以及生物标志物对疗效的影响,结果显示,无论病理类型和PD-L1表达水平如何,NIVO+IPI联合2周期化疗生存率明确获益。CheckMate 227研究也报道未经系统治疗亦无驱动基因突变的晚期/复发的NSCLC患者,经PD-1单抗和CTLA-4单抗联合治疗后生存获益相对理想。以上研究显示了双免联合在晚期NSCLC中的治疗潜力,但是该治疗模式中免疫相关毒性反应发生率较高,在临床应用时必须密切监测,及时处理。

除了以上联合治疗外,其他晚期NSCLC免疫联合治疗模式还包括免疫联合抗体偶联药物(ADC)、联合细胞治疗过继性回输体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞和CAR-T细胞联合)、联合介入治疗等。目前这些治疗模式的相关临床研究正在探索中,期待Ⅲ期研究结果的公布为未来治疗的选择提供了更多参考。

局晚期NSCLC免疫治疗现状

局晚期NSCLC是异质性很强的一类疾病,依据肿瘤是否有手术切除可能,可分为三类:


可切除

ⅢA N0~1、部分单站纵隔淋巴结转移且短径<2cm的N2和部分T4(相同肺叶内存在卫星结节)N1;

不可切除

部分ⅢA、ⅢB和全部ⅢC,通常包括单站N2纵隔淋巴结短径>3cm或多站以及多站淋巴结融合成团(CT上淋巴结短径≥2cm)的N2,侵犯食管、心脏、主动脉、肺静脉的T4和全部N3;

潜在可切除

部分ⅢA和ⅢB,包括单站N2纵隔淋巴结短径<3cm的ⅢA期LC、潜在可切除的肺上沟瘤和潜在可切除的T3或T4中央型肿瘤。

对于不可切除的Ⅲ期NSCLC,RTOG 9410研究奠定了同步放化疗的基石地位。然而,单纯放化疗之后,Ⅲ期非小细胞肺癌患者疗效并不尽如人意,随着免疫治疗时代的到来,同步/序贯放化疗后免疫巩固治疗已成为当前的标准治疗方案。PACIFIC研究率先证实了同步放化疗联合度伐利尤单抗巩固治疗可为患者带来更多获益。同步放化疗联合度伐利尤单抗巩固治疗vs同步放化疗中位OS分别为 47.5月 vs. 29.1月(HR=0.72,95%CI 0.59-0.89),5年OS率42.9% vs. 33.4%。GEMSTONE-301进一步证实,同步或序贯放化疗后未进展的患者接受舒格利单抗巩固治疗可以给III期患者带来PFS显著获益,舒格利单抗组和安慰剂组中位PFS分别为10.5m vs. 6.2m(HR:0.65,P=0.0012)。免疫治疗打破了局晚期不可切NSCLC的治疗僵局,为临床治疗带来新的选择。


但Ⅲ期NSCLC是一种异质性较强、复杂性较高的疾病,该类患者情况复杂,在确诊、分期、治疗策略上仍颇具争议。对此,如何以患者为中心,为患者选择最合适的治疗模式,是临床的重要任务。

早期可手术NSCLC免疫治疗现状

免疫治疗在晚期及局晚期无驱动基因突变的NSCLC患者中取得了长生存获益,其在围手术期也进行了很多探索。目前早期可手术NSCLC免疫治疗模式主要有三种:新辅助免疫治疗,辅助免疫治疗,新辅助免疫治疗+辅助免疫治疗“三明治模式”。


新辅助免疫治疗

CheckMate 816证实免疫联合化疗新辅助治疗可带来显著EFS获益NR vs 31.1个月(HR 0.68),基于CheckMate-816,纳武利尤单抗+化疗在中国获批用于NSCLC新辅助治疗。

辅助免疫治疗

IMpower010显示阿替利珠单抗辅助治疗在PD-L1≥1%及所有随机化的Ⅱ-ⅢA期人群中有DFS获益;KEYNOTE-091显示无论PD-L1表达,帕博利珠单抗辅助治疗完全切除ⅠB-ⅢA期NSCLC有DFS获益。

三明治模式

目前众多三明治模式的研究已公布数据,并证实新辅助免疫治疗+辅助免疫治疗“三明治模式”可以给患者带来生存获益。AEGEAN研究是首个围术期免疫治疗夹心饼模式显示EFS获益的Ⅲ期研究,中位EFS为NR vs 25.9 (HR 0.68)。KEYNOTE-671研究是目前首个且唯一取得OS显著获益的围术期免疫III期研究,中位OS为NR vs 52.4 (HR=0.72, P=0.00517)。中位EFS为47.2 vs 18.3 (HR=0.59),基于此研究,帕博利珠单抗获得NCCN指南1级证据等级推荐用于围术期NSCLC治疗。随后CheckMate-77T, RATIONALE-315及NEOTORCH研究均进一步证实,三明治模式可以给早期可手术NSCLC带来获益。


总结


回顾肺癌免疫治疗领域迅猛的发展之路,不到十年,从二线到一线治疗,从远处转移到局部晚期再到早期应用,从不可切除到可切除患者。展望未来,我们也期待更多临床新药及新联合的探索,同时也期待精准化免疫治疗时代的早日来临,为患者提供更多的治疗选择。


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