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我国肝癌发病率和死亡率一直居高不下,许多肝癌患者就诊时已处于晚期,因此,综合治疗在肝癌治疗中起着至关重要的作用。2008年靶向治疗代表药物索拉非尼的上市开启了肝癌靶向治疗时代,10年间惠及超过10万中国肝癌患者。2017年肝癌二线靶向药物瑞戈非尼在中国上市,开启了肝癌药物全程管理的时代。在国家对抗癌药物系列政策的积极倡导下,索拉非尼和瑞戈非尼均获得了国家医保的全程护航,将为更多中国患者带来希望。
阳春三月,钱塘江之畔,为促进肝癌领域学术热点话题的交流,第二届中国肝癌领导力论坛杭州峰会于3月19日在杭州拉开帷幕。会议期间,本报特别采访浙江大学医学院附属第一医院郑树森院士,从探讨治疗策略优化、梳理靶向治疗现状等角度阐述肝癌综合诊疗理念以及靶向药物发挥的作用,以期为临床实践提供更多理论以及用药经验。
郑树森 院士
中国工程院院士
法国国家医学科学院外籍院士
美国医学与生物工程学院院士
卫健委多器官联合移植研究重点实验室主任
中华医学会副会长
中国医师协会副会长
中国医师协会器官移植医师分会会长
中国肝移植注册中心科学委员会主席
浙江大学器官移植研究所所长
Hepatobiliary Pancreatic Diseases International 主编
Q1:作为中国器官移植以及多器官联合移植的开拓者、学术带头人,能否请您以肝移植为例,谈谈我国器官移植从不规范到规范、到达到国际水平的发展历程?
郑树森院士:我国器官移植特别是肝脏移植起步相对较晚,世界首例肝移植手术开展于1963年,中国肝移植则于20世纪70年代起步,上海交通大学医学院附属瑞金医院林言箴教授团队施行了我国临床首例同种异体肝移植,也自此掀起了我国肝移植的第一次浪潮,此后一段时间内先后开展了50余例肝移植术。但由于多种原因,到上世纪80年代时,中国肝移植事业进入了低潮停滞期。上世纪90年代初,浙江大学附属第一医院和中山大学附属第一医院的团队掀起了中国肝移植的第二次高潮,此后中国肝移植手术量不断增加,手术质量也越来越高,进入世界领先行列。
中国是一个肝癌大国,平均100例肝癌患者中,45例来自中国,肝癌的高发生风险与中国乙肝病毒携带人群高达8600万有关。作为常见病、多发病,肝癌的治疗手段之一——肝移植的需求也相对较高。1996年,Mazzaferro教授提出了“米兰标准”,即肿瘤直径为5cm以下者可以进行肝移植。但按照此标准,我国绝大多数肝癌患者达不到准入要求而失去移植机会。结合我国国情,2008年我提出了“杭州标准”,即无静脉癌栓、肿瘤累计直径≤8cm或肿瘤计直径>8cm且术前甲胎蛋白(AFP)水平≤400ng/ml、分化程度为中/高的患者即可接受移植手术。“杭州标准”的提出扩大了可以接受肝移植的人群范围,给中国肝癌患者提供了接受移植的机会。事实证明,符合杭州标准的患者接受肝移植后,5年存活率可达到75%,与“米兰标准”无差异。
随着循证证据的积累,国际主流观点也认为能否进行肝移植手术的决定因素不是肝脏肿瘤的大小,而是肿瘤的生物学特性,“米兰标准”的提出者Mazzaferro教授也将可进行移植手术的肝脏肿瘤直径由5cm扩大至7cm,同时考虑AFP等辅助检查结果,评估肿瘤的生物学特性。韩国学者在考虑肿瘤生物学特性的前提下,对具有门静脉癌栓的患者进行肝移植手术,患者3~5年生存率可达50%。
以上国外学者的观点或数据提示,“杭州标准”的提出是具有前瞻性的,让许多既往认为不可治疗的中晚期肝癌患者通过肝移植手术获益。即使是非常晚期的肝癌患者,经过转化治疗肿瘤达到或略超过杭州标准后,接受肝移植也能取得很好的效果,此后继之以西罗莫司、MMF或他克莫司免疫治疗,减少复发风险。
经过几代人的努力,目前中国肝移植手术量已位居全球第二,仅次于美国,肝移植手术量去年已达5000余例,手术质量也非常好。
Q2:靶向药物是HCC治疗的主要手段之一,您认为靶向药物在治疗晚期HCC方面有哪些优势?在当前的治疗中处于怎样的地位?
郑树森院士:传统的TACE主要是通过血管将带有化疗药物的碘油注入肿瘤组织,借助栓塞血管及药物的细胞毒作用对肿瘤进行杀伤,临床上已有多年的应用。近年来兴起的分子靶向药物和免疫治疗药物为HCC治疗提供新选择。从机制上来说,靶向药物通过抑制VEGFR等多个靶点, 抑制肿瘤血管生成及肿瘤增殖。因此靶向药物可促进异常肿瘤血管正常化, 从而有助于TACE治疗,这是其优势之一。
此外,联用靶向与免疫药物的治疗方案如“可乐”组合(仑伐替尼联合帕博利珠单抗)等,能够加速肿瘤组织的坏死,显著降低甲胎蛋白等肿瘤生物标记物水平,延长患者的无瘤生存时间,起到良好的协同作用,完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的患者比例也有显著提升。
总体而言,目前临床上HCC的治疗非常强调多种方案的联合应用,TACE、靶向治疗、免疫治疗三种方法的联合应用会比单一方案的治疗效果更好。
肝癌肝移植后的易复发、转移是肝癌肝移植治疗面临的一大难题。这与肝癌肝移植后使用免疫制剂的情况息息相关,但过去也令很多临床医生束手无策。如今,我们一方面尝试减少免疫抑制剂的使用剂量,另一方面使用肝癌治疗经典靶向药物——索拉非尼。
长期观察后发现,应用索拉非尼后很多肝癌肝移植术后患者的OS明显延长,生存数据令人鼓舞。可见,靶向药物很适合用于预防肝癌肝移植后肿瘤的复发和转移。仅就这一方面来看,索拉非尼是非常有价值的药物。
值得一提的是,我们团队应用索拉非尼也进行了一些相关探索,如在进行肝癌肝移植前应用索拉非尼。这属于肿瘤降期治疗的范畴,虽然肿瘤的降期治疗并不“新鲜”,但应用索拉非尼联合免疫治疗药物——PD-1单抗,在肝癌的降期治疗中还是比较新的尝试。既往单独应用PD-1单抗的肝癌肝移植术后患者仍然出现了排异反应,但此次联合治疗表明,索拉非尼联合PD-1单抗疗效更好,患者可获得更好的生存获益。基于此,我们认为索拉非尼联合PD-1单抗用于肝癌肝移植术前或术后预防,均可获得较好治疗效果,但该理论仍需更多数据进一步证明。
这使我们由此想到,近年被广泛认可的肝癌综合治疗。肝癌综合治疗已经在国内很多中心均进行了诸多探索,但综合治疗也要强调精准,一定要根据不同的人群、患者的具体情况、疾病的进展情况等,将患者的方方面面结合起来,选择最恰当的治疗策略。而往往这种尽可能恰当的治疗策略需多手段联合,进而强调精准。
不仅如此,不同专科方向MDT团队间的经验交流、研讨,也非常重要。所谓“术业有专攻”,患者在不同医院得到更优质的治疗方式,或将进一步提高肿瘤患者的长期生存率。举例来讲,肝门胆管癌出现黄疸后,在放化疗经验相对丰富的浙江省肿瘤医院首先进行放化疗。随后,患者病情达到稳定,但肿瘤病灶依然存在。此时,就可将患者转到如树兰医院这类肝移植经验相对丰富的中心,进行肝移植根治治疗。这一流程也非常符合当前世界上的理念,如知名的梅奥诊所,对于胆管癌患者会先进行放化疗,再进行肝移植术,数据表明,患者五年生存率达85%以上,可谓是非常好的治疗效果。
未来,若国内也可开展类似治疗模式,将极大提高各种类型肝癌、胆管癌的治疗效果。近日,浙江省肿瘤医院与树兰医院共同举办的研讨会获得了较好成效,通过交流、讨论,碰撞出很多全新的思想。相信在我国肝癌临床工作者携手,不断努力下,必将实现肝癌治疗更加迅猛的发展,实现疾病治疗的突破。
肝癌作为常见的恶性肿瘤,全球每年发患者数约100万,其中半数以上的新发患者在中国。目前,大部分肝癌确诊患者时已达中晚期,常伴有远处转移或门静脉癌栓(PVTT)。临床资料显示,肝细胞癌患者合并大血管PVTT的比例近20%,合并微血管侵犯(mVI)的比例则高达35%~40%。肝癌合并mVI及PVTT是导致患者无法接受手术切除或影响预后的重要因素。
肝癌治疗需严格遵照分期,一旦合并mVI或PVTT、肝癌分期随之升高,无论是否有手术机会,患者一般预后较差、术后复发率相应增高,这种情况下治疗方案也会做出相应的改变。近年来,肝癌的综合治疗,尤其是靶向药物治疗,为这类患者的生存带来了希望。以索拉非尼的应用为例,伴有远处转移、mVI或PVTT的肝癌患者生存得到大幅延长。总而言之,无论从治疗还是预防复发的角度来说,靶向治疗在合并PVTT的中晚期肝癌患者治疗中占有非常重要的地位。
近两年,医保目录更新纳入了多项肿瘤治疗靶向药物,这对于肝癌患者来说可谓是一个福音。由于既往抗肿瘤药物价格较高且无法医保报销,很多患者失去了接受治疗的机会,也有部分患者通过国外等其他不正规渠道购买药物。2018年,17种抗肿瘤药通过谈判被纳入国家医保乙类目录,价格大幅下降、患者支付比例减少,现在靶向治疗已成为肝癌及其他肿瘤的常规可及治疗手段之一,为患者带来更多生存的希望。(本文由郑树森院士审校)
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