本文作者：复旦大学附属华山医院 郑建铭、林思然、梁俊、李莉、刘红、钟文、邵凌云、张文宏

一名38岁的女性患者，间断发热、咳嗽、皮疹、淋巴结肿大2年余，广谱抗菌药和抗病毒药疗效均不佳。最后真凶“接连”浮出水面，结果让人意想不到……

前情回顾：华山感染病例 |间断发热、咳嗽、皮疹、淋巴结肿大，广谱抗菌药和抗病毒药疗效不佳，真凶到底是谁？（1）

右侧颈部沿胸锁乳突肌外侧、锁骨上窝可见一10cm×7cm陈旧性手术瘢痕，全身散在粟粒样大小疱疹，皮厚，顶端透明，以双下肢和双手为主（图2）。右侧顶部可见一4mm×4mm皮下包块，质地软，按之有波动感，后外侧壁轻压痛。双侧耳后、颈、颌下、颏下、腹股沟淋巴结群多枚蚕豆样、黄豆样肿大淋巴结，质韧，活动度可，与周围组织无粘连，局部皮肤无红肿、波动感。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。腹平坦，腹壁软，全腹无压痛，肝脾肋下未及。

图2 患者四肢皮疹表现

患者第二次淋巴结活检培养出非结核分枝杆菌（Nontuberculous mycobacteria，NTM），经鉴定为快速生长型龟/脓肿分枝杆菌，当地医院予头孢西丁、克拉霉素、莫西沙星三联治疗后，体温正常，淋巴结缩小；患者入院前半个月停用了克拉霉素和莫西沙星，停药后患者颈部淋巴结进行性增大，全身皮肤再次出现散在粟粒样小疱疹，体温波动在37.4-37.8℃，故考虑患者此次发热可能是停用抗NTM药物治疗导致NTM感染未得到控制所致，故予亚胺培南西司他丁1g q8h（11月15日-12月13日）+阿米卡星0.6g qd（11月15日-12月18日）+阿奇霉素0.5g qd（11月15日-）抗感染治疗，11天后患者体温降至正常（图3）。

图3 患者入院后恢复使用抗NTM药物过程中的体温变化

11月16日请普外科会诊后行右颈淋巴结活检，淋巴结病理报：（颈部）淋巴结化脓性炎性纤维化，后淋巴组织培养回报马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei），药敏结果显示该菌对两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶等药物均敏感。11月22日抽取患者头皮包块脓液打入分枝杆菌血培养瓶（考虑患者可能为特殊病原体感染，分枝杆菌血培养瓶既能培养出分枝杆菌，也能培养出真菌），12天后报阳，培养结果：马尔尼菲篮状菌（图4、图5）。患者淋巴结肿大及头皮肿物系马尔尼菲篮状菌感染，12月5日加用伊曲康唑250mg qd静滴（第一天、第二天开始q12h）抗真菌治疗。加用抗真菌药物后第二周患者自觉一般状况有好转，腕关节、膝关节痛好转。结合上述检查结果及治疗经过，考虑患者诊断为“播散性非结核分枝杆菌感染，播散性马尔尼菲篮状菌感染”。

图4 患者淋巴结活检组织及头颅包块脓液培养报阳，红色箭头所指的是培养时间的延长，菌株颜色的变化。马尔尼菲篮状菌在25度环境下病原体呈青霉相，培养48小时菌落大小为1~3mm，呈灰白色，72小时后菌落迅速增大变红，继续培养菌落颜色进一步加深呈葡萄酒样。

图5 马尔尼菲篮状菌镜下形态

进一步行外周血IFN-γ抗体检测，结果显示该患者血浆IFN-γ抗体阳性（OD值>4）。患者为“播散性非结核分枝杆菌感染，播散性马尔尼菲篮状菌感染”，病因为IFN-γ自身抗体阳性，抗感染治疗方案调整为：阿奇霉素+头孢西丁抗非结核分枝杆菌治疗，两性霉素B治疗马尔尼菲篮状菌。患者于2018年12月25日转回当地医院继续治疗，开始两性霉素B治疗，起始量为10mg，每天增加5mg，至40mg维持，2019年1月13日停药（累积量695mg），同时予阿奇霉素+头孢西丁抗NTM治疗，病情逐渐好转，后出院改口服伏立康唑200mg bid治疗。因病情控制良好，4月份停用阿奇霉素和头孢西丁，7月10日改口服伊曲康唑20ml bid治疗。

2019年8月-10月期间患者再次出现反复发热伴咳嗽咳痰，体温最高39.7℃。10月18日再次入住我院，住院后考虑不能除外NTM复发，于10月23日加用亚胺培南-西司他丁1g q8h+阿奇霉素0.5g qd经验性抗NTM治疗，并于10月24日行左颈淋巴结活检。后患者体温逐渐降至正常，咳嗽明显改善，病理回报：淋巴组织反应性增生，伴局部纤维增生。考虑到患者IFN-γ自身抗体阳性，导致细胞免疫缺陷，反复机会致病菌感染，于11月12日行人免疫球蛋白20g 冲击治疗连续3天，封闭抗体治疗，次日测IFN-γ抗体滴度，发现用药前后血浆IFN-γ抗体滴度并无明显降低（表1）。11月13日痰培养回报分枝杆菌阳性，11月14日血分枝杆菌培养回报阳性，后鉴定为萨斯喀彻温分枝杆菌，考虑患者病情较重，于11月20日加用利奈唑胺600mg qd加强抗NTM治疗。

表1 免疫球蛋白冲击治疗前后患者血浆IFN-γ抗体检测结果的变化

患者最终抗感染治疗方案为伏立康唑200mg bid抗真菌，亚胺培南/西司他丁1g q8h+阿奇霉素500mg qd+利奈唑胺600mg qd抗NTM，静脉治疗2个月后，于2019年12月24日改口服药出院。目前患者仍口服用药中，病情稳定，已正常生活，持续随访中。

以上是患者在我院的治疗情况。患者为什么会发热？为什么会同时感染两种机会致病菌？……更多疑问，下篇内容将为您抽丝剥茧，揭开谜底。