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2020年，IDSA就发布了产ESBL肠杆菌目细菌、CRE及难治性铜绿假单胞菌三个耐药革兰阴性菌的抗菌治疗指导建议，受到业界广泛关注，2021年11月则聚焦于病原菌为产AmpC β-内酰胺酶肠杆菌目细菌 (AmpC-E)、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌 (CRAB) 和嗜麦芽窄食单胞菌，此次发布的三个耐药菌也是临床常见的感染问题，但目前对这三类病原菌感染治疗的可靠证据相对较少，指导建议对耐药革兰阴性菌感染的治疗有较强的指导意义。
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嗜麦芽窄食单胞菌
嗜麦芽窄食单胞菌是一种需氧葡萄糖非发酵的革兰阴性杆菌，普遍存在于水环境中。尽管人们普遍认为嗜麦芽窄食单胞菌的致病性低于许多其他医院微生物，但嗜麦芽窄食单胞菌产生生物膜和毒力因子，能够在脆弱的宿主中定植或感染，比如那些有潜在肺病和血液系统恶性肿瘤的宿主。嗜麦芽窄食单胞菌感染带来的管理挑战与CRAB感染非常相似。
首先，尽管嗜麦芽窄食单胞菌有可能导致严重疾病，但通常不清楚它是一种定植病原体还是一种真正的病原体，特别是在伴有囊性纤维化或呼吸机依赖的肺部疾病的患者中。嗜麦芽窄食单胞菌通常作为多种微生物感染的一个组成部分被治愈，这进一步挑战了对嗜麦芽窄食单胞菌靶向治疗的需求。重要的是，嗜麦芽窄食单胞菌可能是一种真正的病原体，在血液恶性肿瘤患者中其主要由于出血性肺炎或菌血症而引起相当高的发病率和死亡率。
其次，嗜麦芽窄食单胞菌分离株携带的大量耐药基因和基因突变阻碍了治疗选择。金属β-内酰胺酶和丝氨酸β-内酰胺酶使大多数传统的β-内酰胺类抗菌药物对嗜麦芽窄食单胞菌无效。嗜麦芽窄食单胞菌通过染色体氨基糖苷乙酰基转移酶对氨基糖苷表现出固有的抗性。此外，该菌可积聚多药外排泵，降低四环素和氟喹诺酮类药物的活性，染色体Smqnr基因进一步降低氟喹诺酮类药物的有效性。
第三，嗜麦芽窄食单胞菌感染的标准抗菌药物治疗方案的有效性评估并不明显。目前还缺乏对嗜麦芽窄食单胞菌常用药物的疗效比较研究。对嗜麦芽窄食单胞菌有抗菌活性的药物的优先排序和确定常用联合治疗方案的数据仍然不完整。
最后，嗜麦芽菌抗菌药物药敏试验是有问题的。CLSI已经建立了7种药物对嗜麦芽窄食单胞菌的MIC判断标准：TMP-SMX、替卡西林/克拉维酸、头孢他啶、头孢地尔、左氧氟沙星、米诺环素和氯霉素。替卡西林/克拉维酸已停止生产，氯霉素由于严重的毒性在美国很少使用，剩下5种抗菌药物的临床相关MIC数据可以提供给临床医生。对头孢他啶和左氧氟沙星MIC检测方法的结果可重复性的担忧，以及有限的药代动力学/药效学数据，削弱了MIC判断标准的可信度。以及没有足够的数据来确定MIC和临床结果之间的相关性。目前还没有建立多黏菌素的CLSI药敏试验判断标准。不完全的嗜麦芽窄食单胞菌的生长抑制常发生在多黏菌素孔，提示其具有异质性耐药。多黏菌素MIC的准确性和重现性都存在挑战。专家组不建议使用多黏菌素治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染。
01
问题1：嗜麦芽窄食单胞菌感染的一般治疗方案是什么？
指导建议：对于轻症感染，建议采用TMP-SMX、米诺环素、替加环素、左氧氟沙星或头孢地尔单药治疗。在这些药物中，专家组建议TMP-SMX和米诺环素作为首选药物。不建议使用头孢他啶治疗嗜麦芽窄食单胞菌，无论感染的严重程度如何，因为嗜麦芽窄食单胞菌产生的固有β-内酰胺酶可能使头孢他啶无效。对于中重度感染，建议采用以下三种方法之一：(1)采用联合治疗，以TMP-SMX和米诺环素为首选组合；(2)如果单药TMP-SMX治疗，出现临床改善延迟，则启动TMP-SMX单药治疗并加入第二种药物(米诺环素[首选]、替加环素、左氧氟沙星或头孢地尔)；(3)当预期其他药物不耐受或无活性时，头孢他啶/阿维巴坦与氨曲南联合使用。
02
问题2：TMP-SMX在嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗中有什么作用？
指导建议：TMP-SMX单药疗法是轻症嗜麦芽窄食单胞菌感染的首选治疗药物。对于中重度感染，建议使用TMP-SMX作为单药治疗或最好与另一种活性药物联合治疗。
03
问题3：四环素衍生物在治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染方面有什么作用？
指导建议：高剂量米诺环素单药治疗是轻症嗜麦芽窄食单胞菌感染的考虑。高剂量米诺环素联合第二种活性药物，至少在观察到临床改善之前，被建议用于中重度嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。由于米诺环素的体外数据更有利，CLSI药敏折点的可用性，口服制剂，以及米诺环素相对于替加环素可能改善的耐受性，专家组倾向于使用米诺环素而不是替加环素，尽管替加环素也是嗜麦芽窄食单胞菌感染的一种治疗选择。
04
问题4：氟喹诺酮类药物在治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染方面有什么作用？
指导建议：左氧氟沙星单药治疗是轻症嗜麦芽窄食单胞菌感染的一种治疗选择。但左氧氟沙星治疗期间耐药性的出现令人担忧。如果用于治疗中重度嗜麦芽窄食单胞菌感染，左氧氟沙星应仅考虑与第二种活性药物(TMP-SMX、米诺环素、替加环素、头孢地尔)联合使用。
05
问题5：头孢地尔在治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染方面有什么作用？
指导建议：考虑到有限的临床数据，头孢地尔单药治疗是轻症嗜麦芽窄食单胞菌感染的一种治疗选择。至少在观察到临床改善之前，建议将头孢地尔与第二种活性药物联合用于中重度嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。
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问题6：头孢他啶/阿维巴坦和氨曲南在治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染方面有什么作用？
指导建议：当TMP-SMX或米诺环素都被认为是不可行的治疗方案时，建议将头孢他啶/阿维巴坦和氨曲南联合应用于中重度嗜麦芽窄食单胞菌感染。
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问题7：头孢他啶在治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染方面有什么作用？
指导建议：由于嗜麦芽窄食单胞菌固有的β-内酰胺酶基因可能使头孢他啶失去活性，因此头孢他啶不是推荐的嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗选择。
点评
对本篇指南进行以下的概括：
对于中高风险可诱导AmpC酶产生的肠杆菌目细菌（阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌和弗劳地柠檬酸杆菌）引起的感染，当头孢吡肟的MIC≤2 mcg/ml时，建议首选头孢吡肟；当头孢吡肟的MIC≥4 mcg/ml时，假设碳青霉烯类药物敏感，建议使用碳青霉烯类药物，因为可能存在合并ESBL的产生。新型β-内酰胺类药物(即头孢地尔)和β-内酰胺类抗菌药物-β-内酰胺酶抑制剂复方(即头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦)对AmpC-E感染有效，但建议这些药物应优先保留用于治疗由碳青霉烯耐药的病原体引起的感染。氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、四环素、或其他非β-内酰胺类抗菌药物不诱导AmpC，也不是AmpC水解的底物，同样可考虑应用于此类感染。
对于CRAB引起的轻症感染，单一的敏感的药物可能是足够的，建议氨苄西林/舒巴坦作为首选。多黏菌素B、四环素衍生物（推荐米诺环素）同样可选。对于中重度CRAB感染，建议使用至少两种药物的联合治疗，其中大剂量、延长输注美罗培南可考虑作为联合治疗的一个组成部分。但多黏菌素和美罗培南的联合使用在没有第三种合并用药的情况下，不建议用于治疗CRAB感染。头孢地尔应限于治疗其他抗菌药物难治或不耐受的CRAB感染，并且建议将其作为联合治疗方案的一部分。不推荐使用利福霉素治疗CRAB感染，也不推荐雾化抗菌药物来治疗由CRAB引起的呼吸道感染。
对于嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染，对于轻症感染，建议采用TMP-SMX、米诺环素、替加环素、左氧氟沙星或头孢地尔单药治疗。其中TMP-SMX和米诺环素作为首选。不建议使用头孢他啶治疗嗜麦芽窄食单胞菌，无论感染的严重程度如何，因为嗜麦芽窄食单胞菌产生的固有β-内酰胺酶可能使头孢他啶无效。对于中重度感染，建议采用以下三种方法之一：(1)采用联合治疗，以TMP-SMX和米诺环素为首选组合；(2)如果单药TMP-SMX治疗，出现临床改善延迟，则启动TMP-SMX单药治疗并加入第二种药物[米诺环素（首选）、替加环素、左氧氟沙星或头孢地尔]；(3)当预期其他药物不耐受或无活性时，头孢他啶/阿维巴坦与氨曲南联合使用。
本指导建议中，部分老药在治疗耐药革兰阴性菌感染中仍有一定的价值，而部分新药则有望于未来1~3年内在国内上市，值得期待。而耐药菌感染仍需结合患者病情轻重程度，选择单用或联合治疗，而用药过程中也需要关注药物敏感性的变化和药物不良反应。
摘译：郭晨雪
审校：杨洋
本文转发自华山抗生素所
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