Key words follicular helper T cells   transplantation immunology   kidney transplantation   antibody-mediated rejection

CCR：C-C趋化因子受体;Tfh细胞：滤泡辅助T细胞;CXCR：C-X-C趋化因子受体;CXCL：C-X-C趋化因子配体

循环Tfh(cTfh)细胞的来源及功能   Tfh细胞在体液免疫中起着关键作用,因此对其进行监测有助于肾移植受者ABMR的管理。然而,获取Tfh细胞人体淋巴结样本极具挑战性。自2011年以来,人们把外周血中CD4+CXCR5+T细胞认定为cTfh细胞,与SLO生发中心中Tfh细胞相对应,有助于Tfh细胞的监测[6]。然而,cTfh细胞的发育起源仍存争议。初始T细胞接受刺激后会上调CXCR5表达,一部分CXCR5+细胞可能经过分化形成cTfh细胞,而另一部分CXCR5+细胞迁移到B细胞滤泡并与B细胞相互作用后,则分化为Tfh细胞[7]。Tfh细胞在次级淋巴结和骨髓中形成后,可以进入血液循环并转化为cTfh细胞[1]。cTfh可通过白细胞介素21(IL-21),可诱导T细胞共刺激分子(ICOS)-ICOS配体(ICOS-L)调节B细胞扩增,促进B细胞活化和分化为浆细胞,这与生发中心Tfh的功能相似。一些研究也强调了cTfh细胞在反映SLO中积聚的生发中心反应方面的潜在价值[7]。然而,cTfh细胞与生发中心Tfh细胞也存显著不同的特征,前者Bcl-6表达缺失以及在静息状态下(无抗原刺激时)CXCR5、ICOS和程序性死亡受体1(PD-1)表达较低[6]。提示cTfh细胞在免疫反应过程中具有独特性,启示人们继续深入研究其在移植免疫中的作用。

靶向Tfh细胞相关共刺激分子   贝拉西普(Belatacept)是首个获得美国食品药品监督管理局批准的预防肾移植排斥的靶向生物制剂。贝拉西普是一种细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4-Ig)融合蛋白,它与抗原呈递细胞表面的CD80和CD86结合,破坏它们与CD28的共刺激信号,从而干扰Tfh细胞和B细胞之间的相互作用,阻断T细胞的激活[18]。贝拉西普最初的设计目的是干预DC介导的T细胞启动,后续研究发现对抑制抗体反应也具有一定效果[16]。非人灵长类动物使用贝拉西普治疗后,观察到对滤泡大小、生发中心形成和IL-21生成的抑制,表明其可以抑制Tfh-B细胞的相互作用[16]。小鼠模型研究表明,在致敏后的第14天贝拉西普成功抑制了DSA的产生并破坏了生发中心反应,且在同种异体抗原致敏后未减少脾Tfh细胞[21]。这些结果表明贝拉西普对Tfh-B细胞反应的抑制作用独立于DC介导的T细胞启动。在肾移植受者中,贝拉西普相较于钙调磷脂酶抑制剂更显著地降低了cTfh细胞的比例和绝对数量,更有效地抑制了ICOS的表达以及ICOS+PD-1+表型的分化[22]。相对于环孢素贝拉西普显著降低了新生DSA和ABMR的发生,并提高了同种异体移植物的长期存活率[23]。此外,一种新的抗CD28分子卢利珠单抗(lulizumab)引起了高度关注,比贝拉西普更好地保留了调节性CTLA4介导的信号并控制了预先存在的Tfh细胞的增殖反应[24]。

靶向Tfh细胞相关细胞因子   最近的研究聚焦于通过靶向细胞因子治疗ABMR。IL-6在Tfh细胞的分化和功能中发挥着重要作用,直接影响B细胞的成熟和向浆细胞的分化,并调控浆细胞的稳态。B细胞和浆母细胞产生大量IL-6,并通过IL-6受体刺激Tfh细胞[25]。在实验模型中,IL-6受体拮抗剂托珠单抗减少Tfh和Th-17细胞,增加调节性T细胞。其用于慢性ABMR患者时,可使同种异体移植物功能稳定并显著降低DSA中位荧光强度水平[19]。IL-21是Tfh细胞分泌的主要细胞因子之一,可以促进Tfh细胞的发育、浆细胞的分化和抗体的产生[26]。IL-21受体不仅在Tfh细胞上高度表达,而且在初始和活化的记忆B细胞上也高度表达[20]。然而需要注意IL-21在临床环境中可能具有双刃剑效应[27]。在用供体抗原刺激的cTfh-B细胞共培养模型模拟的体外实验中显示,IL-21受体拮抗剂可抑制B细胞的分化,减少浆细胞的比例,减少IgM和IgG2的产生[28]。在小鼠皮肤移植模型中,IL-21受体拮抗剂延长了同种异体移植物的存活时间[29]。鉴于IL-6和IL-21之间的相互作用,联合阻断IL-6和IL-21可能是在各个阶段抑制Tfh细胞分化、扩增和功能的更好选择。