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前言
中国医药教育协会发起“万例挑一”肺癌靶向治疗多学科优秀病例菁英秀，通过一系列肺癌治疗案例分享，共同探讨肺癌规范化治疗，为广大患者带来福音。本次案例源自2024年7月在广州场举办活动中的优秀病例。该案例聚焦于一例合并脑部等多发转移的EGFR-KDD、TP53突变晚期NSCLC，使用160 mg伏美替尼单药和跨线联合治疗获得长生存的案例。此病例特邀汕头大学医学院附属肿瘤医院林泓教授分享，汕头市中心医院张淇钏教授点评，对该病例进行深度剖析与点评，相信这一交流将为EGFR-TKI的临床应用提供宝贵的参考与洞见。
病例简介
患者诊疗经过一览
病例思考
林泓 教授
本例为EGFR-KDD、TP53突变伴颅脑、骶椎转移的IV B期NSCLC患者，且存在中枢神经症状。其中，EGFR-KDD突变较为罕见，相关临床研究和实践经验较少。加之患者合并TP53突变，存在脑转移不良预后因素，其治疗极具挑战性。对于EGFR罕见突变，国内外指南均推荐靶向治疗[1-3]。因此，患者一线接受伏美替尼160 mg治疗，疗效达PR。尽管期间出现肺部和脑部病灶的进展，加用局部放疗后，患者仍取得了长达16个月PFS。患者二线接受伏美替尼跨线联合抗血管生成治疗，疗效达PR，争取了4个月PFS。经三、四线治疗后，患者快速进展，OS为27个月，其中伏美替尼治疗为患者带来了共计20个月PFS，且安全性良好。
病例点评
张淇钏 教授
EGFR-KDD突变NSCLS的治疗难点和一线治疗选择
在NSCLC中，激酶区复制（KDD）是表皮生长因子受体EGFR的一种罕见突变，表现为EGFR第18~25外显子、第17~25外显子、第14~26外显子区域连续重复，以第一种最常见，在东亚NSCLC患者中只有0.1%的发生率[4]。KDD突变会导致EGFR磷酸化水平增强、细胞增殖能力增强，细胞克隆形成能力强于EGFR L858R突变[4]。对于该类患者，临床研究和实践经验较少，病例报告发现靶向治疗获益大，国内外指南也推荐EGFR罕见突变者使用靶向治疗[1-4]。
本例患者合并脑转移，血脑屏障穿透力高且可有效作用于EGFR-KDD突变靶点的药物是理想选择。伏美替尼作为高脑渗透性的三代EGFR-TKI药物，与EGFR口袋的疏水残基有额外的接触点，其新型三氟乙氧基吡啶基团改善了与不同EGFR突变体中EGFR激酶结构域的袋状疏水残基的相互作用。同时，伏美替尼对EGFR突变具有广泛活性和选择性。基于此，患者一线接受伏美替尼160 mg治疗，疗效显著，下肢乏力症状改善，1个月后疗效即达PR。
寡进展，原三代TKI联合局部治疗再续长生存
伏美替尼160 mg方案治疗11个月后，患者出现寡进展，二次活检仍提示EGFR-KDD和TP53突变。局部治疗是靶向治疗后寡进展的主要治疗策略，主要包括放疗、热消融和手术治疗，可延长患者进入下一线系统治疗的时间。对于寡进展者，CSCO指南I级推荐维持EGFR-TKI治疗联合局部治疗[1]。其中，存在脑转移病灶进展者，颅内放疗可以增加TKI对血脑屏障的渗透性，TKI也可提高放射敏感性，存在协同增效作用。考虑到患者对伏美替尼治疗响应积极，并结合指南推荐，患者维持原伏美替尼方案联合颅内和胸部病灶放疗，最终将一线治疗PFS延长至16个月。
如何最大化利用三代TKI，实现患者最佳获益？
一线治疗失败后，患者下肢乏力症状加重，MDT会诊建议首选手术减症治疗，但患者拒绝该治疗方案。根据指南，可选的方案包括在原TKI上联合治疗、免疫治疗、换用或联用一代TKI或EGFR单克隆抗体、第四代TKI等[1]。考虑到患者此前对伏美替尼治疗响应较好，我们希望继续充分利用该药物，在其基础上联合治疗，为患者牟取最大的获益。
EGFR和VEGF通路很有多共同的下游信号，具有协同促癌作用[5]；临床研究也表明了抗EGFR药物和抗VEGF单克隆抗体的协同作用[6]。因此，患者最终接受了伏美替尼跨线联合抗血管生成治疗。随访结果显示，患者下肢乏力症状快速改善，疗效评价达PR，患者获得了4个月了PFS。
总结
总的来说，尽管本例患者合并TP53突变和脑转移等不良预后因素，伏美替尼单药和跨线联合治疗为患者取得了长达20个月PFS。伏美替尼治疗窗较宽，在160 mg的剂量治疗下，未发生不良反应，患者依从性好，保障了患者的长期获益。因此，对于EGFR罕见突变NSCLC，伏美替尼可考虑作为用药选择之一，其疗效及安全性双优。
病例分享
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病例分享
林泓 教授
汕头大学医学院附属肿瘤医院 肿瘤内科
广东省胸部肿瘤防治研究会粤东分会 会员
广东省汕头市抗癌协会 会员
病例点评
张淇钏 教授
汕头市中心医院呼吸与危重症医学科主任
主任医师 硕士生导师
广东省医学会呼吸病学分会副主任委员
广东省医师协会呼吸科医师分会常委
广东省精准医学应用学会抗感染学会副主任委员
国家呼吸医学中心省内呼吸分中心（汕头市中心医院）负责人
国家呼吸系统疾病临床研究中心汕头市中心医院分中心负责人
汕头市第十四批优秀拔尖人才
汕头名医
参考文献：
1. CSCO原发性非小细胞肺癌诊疗指南（2021版）.
2. 非小细胞肺癌NCCN指南（2022版）
3. Passaro, A. et al. ESMO expert consensus statements on the management of EGFR mutant non-small-cell lung cancer. Annals of Oncology. Volume 33, Issue 5, 466 - 487.
4. Baik CS, Wu D, et al. J Thorac Oncol. 2015 Oct;10(10):e97-9.
5. Le XN, Nilsson M, Goldman J, et al. J Thorac Oncol, 2021,16(2):205-215.
6. 黄丽等.中华转移性肿瘤杂志,2024,7(3):271-275.
关键词：#伏美替尼 #160 mg #跨线治疗 #脑转移 #长生存 #安全性
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