本期报道来自2023年AANEM会议的“MGFA session”专题，该专题由美国重症肌无力基金会（MGFA）医学与科学顾问委员会（MSAC）邀请临床和科研专家分享当前和未来有关重症肌无力（MG）的同行评审研究成果。本专题内容丰富，涵盖领域内的诊治最新进展，分为三个主要部分：MG生物标志物、MG临床试验以及MG总体管理现状，将在本期报道中详细介绍。

生物标志物

来自瑞典乌普萨拉大学的Anna Punga教授在《Unraveling the Puzzle: Game-Changing Biomarker Development in MG》的主旨演讲中描述了以下MG潜在生物标志物的研究现状，包括 (1)临床评分指标；(2)电生理指标；(3)胸腺衍生标志物；(4)血细胞标志物；(5)抗体；(6)代谢组标志物；(7)循环血清microRNA；以及(8)蛋白质组标记几大类。

Punga指出临床评分指标，例如重症肌无力定量 (QMG)评分、重症肌无力日常质量(MG-ADL)评分和重症肌无力综合(MGC)量表等可能会受疾病本身波动性影响，并依赖于评估者的主观性。虽然重复电刺激和单纤维肌电图都具有很高的敏感性，但后者的低特异性和可及性使其应用受限。

一项关于胸腺瘤相关MG的单细胞分析研究^[1]显示神经肌肉胸腺髓质上皮细胞（nmTECs）通过异位表达神经肌肉分子在MG发病机制中发挥着重要作用，并可能通过CXCL12-CXCR4通路与T/B 细胞发生相互作用。研究人员还发现了许多致病性血免疫细胞特征，包括ThCD130、HLA-DQ-CD38+naïve B、VISTA+单核细胞在MG中上调、CD56+CD16+NK及CD56+CD16+CD8+NK细胞在MG下调等^[2,3]。

补体方面，C3a、C5a、C5b-9在AChR-MG中上调^[4]。抗体作为常规生物标志物进行监测并不被推荐。代谢组标记物和血清microRNA在预测MG 患者的药物反应方面具有前景，包括miR-150-5p、-12-5p、-30e-5p、-323b-3p、-409-3p、-485-3p、-181d-5p和-340-3p、let-7-miRNA^[5]等。此外，她讨论了炎症蛋白质组学特征，该特征似乎可以“完全区分”MG与健康对照者。与此同时她还提到了数码产品辅助作为生物标志的可能性。

Punga强调了良好的生物标志物应当具有高敏感性和高特异性、可量化性、非侵入性、可及性、稳定性和再现性以及成本效益可的指标。

随后，Yingkai (Kevin) Li博士和Samantha Genardi博士就他们在生物标志物领域的研究进展进行了分享。Kevin Li团队通过单细胞scRNA-seq研究ACHR-MG胸腺及外周的免疫特征，发现其T细胞、B细胞及NK细胞的免疫失衡。

Samantha Genardi团队为CNP-106治疗全身性 ACHR+MG的首次人体试验（详见后文临床试验部分介绍）建立可靠T细胞检测的免疫标志物，发现抗原特异CD4+T细胞相较抗原特异CD8+T细胞及Treg细胞在MG患者中表达且异质性小，可以作为临床试验药物治疗反应的生物标志物。

临床试验

本节会议主要涵盖了正在进行的新临床试验的设计，以及先前临床试验所获得的新研究结果的发布。

Adapt/Adapt+研究—Efgartigimod（静脉注射FcRn拮抗剂）

Efgartigimod（艾加莫德）是一种人源IgG1 Fc片段，可与新生儿 Fc受体（FcRN）结合，防止其将IgG回收回血液中。2021年12月，获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于治疗抗AChR抗体阳性的成人全身型重症肌无力(gMG)。

James Howard教授就Adapt/Adapt开放标签研究^[6]中的最轻症状表现(Minimal Symptom Expression，MSE)达到情况进行了分享。该研究中艾加莫德组44.6%受试者在试验中达到MSE，基线情况较对照组相当。并且达到MSE的受试者在其他疾病相关生活质量量表如EQ-5D VAS、ED-5D Uility、MG-Qol15r中也显示出良好的改善。

Adapt-Sc+研究—Efgartigimod PH20（皮下注射FcRn拮抗剂）

Adapt-Sc+是ADAPT-Sc研究的开放标签研究，即评估艾加莫德与人透明质酸酶 PH20（一种有助于增加药物吸收的酶）联合皮下给药的长期安全性、耐受性和有效性。

Tuan Vu教授分享了Adapt-Sc+研究的中期分析结果。目前经过艾加莫德 PH20六周期治疗，治疗组gMG的MSE及临床有意义的改善率分别为40.4%及80.2%。最常见的不良事件是轻度或中度，包括注射部位红斑、头痛和COVID-19等，总体耐受性良好。

MycarinG研究—Rozanolixizumab（FcRn拮抗剂）

Rozanolixizumab（洛利昔珠单抗）是一种人源化IgG4单克隆抗体，可与新生儿FcRN结合，减少致病性IgG抗体，阻断IgG再循环过程。2023年6月，该药获得FDA批准，用于治疗抗AChR或抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性gMG成人患者。

Vera Bril教授就MycarinG^[7]及其开放标签研究中，洛利昔珠单抗治疗gMG患者MG-ADL和QMG评分变化的事后分析结果进行了分享。结果显示洛利昔珠单抗重复周期治疗，能得到持续的MG-ADL和QMG评分改善。

Raise-Xt 研究—Zilucoplan（补体C5抑制剂）

Zilucoplan是皮下注射的C5补体抑制剂。与单克隆抗体C5抑制剂不同，zilucoplan作为一种肽，可以与静脉注射免疫球蛋白和血浆置换同时使用，无需补充给药。2023年10月17日，FDA已批准其申请上市，用于治疗抗AChR抗体阳性gMG。

Miriam Freimer教授分享了RAISE开放标签研究^[8]中关于早期响应者的中期分析情况。结果显示在Zilucoplan组第一周QMG(改善≥3分)和MG-ADL（改善≥5分）响应的受试者中90%在治疗第60周时仍保持持续响应，85%受试者在MG-ADL响应，85%受试者在MG-QMG响应。

ZIMYG (MG0014)/ZIMYG+(MG0015) 研究—Zilucoplan

ZIMYG /ZIMYG+研究是Zilucoplan在儿科gMG患者中的临床试验。

Sigrid Nilius教授对ZIMYG /ZIMYG+研究的临床试验方案设计进行了相关介绍，以满足儿童这一群体的临床需求。

CNP-106临床试验—抗原特异免疫治疗

CNP-106是一种免疫修饰纳米颗粒，将MG抗原装载到其中，与负共刺激因子一起指示免疫系统将其识别为“自身蛋白质”，试图通过重新编程免疫系统以实现免疫耐受或不产生针对人体自身蛋白质的免疫反应来防止对神经肌肉接头的免疫攻击。目前正在启动一项 1b/2a 期概念验证研究，以评估其研究疗法 CNP-106 的安全性和初步有效性，该临床试验的方案设计由Richard Nowak教授在会议中介绍。

关于MG临床试验的最新进展在本次会议中还有更多讨论，将在后续的专题报告中继续与各位同道分享。

MG管理现状

此章节内容涵盖较为广泛。来自Alira健康公司的Renee Willmon介绍了MGFA的MG注册登记系统现状，目前该系统共有3500多名患者纳入，研究人员基于此数据发表了许多科研成果，对患者、研究人员、研发人员和商业团队等都有其重要价值。

Jennifer Morganroth教授分析了MGTX研究发布后胸腺切除术的实际应用情况，结果显示，与以往年份相比，接受胸腺切除手术的患者总体上有所增加。然而，不同人群中接受胸腺切除手术的可能性各不相同，高龄、非洲裔、女性和合并症多等因素降低了接受胸腺切除手术的可能性。

Michael Hehir教授用不良事件单元（AEU）回顾性评价MGTX试验中的不良反应，发现较高的AEU评分与更多的MG治疗和高龄有关，强调激素不是MG治疗中不良反应的唯一因素，呼吁同道们关注MG不良反应中的“冰山效应”。

Julia Greenberg教授介绍了2016年和2020年MG指南发布后的实践情况，调查发现各种神经科学机构中，早期胸腺切除、MUSK MG早期使用RTX、并发症处理以及妊娠期MG治疗选择等方面仍存在不确定性。

接着Daniel Stashuk教授介绍了评估运动单元不稳定性和电生理时程分散的新方法：近纤维肌电图。Pushpa Narayanaswami教授分享了MGNation这一真实世界研究的方案设计。Amanda Guidon教授介绍了ADAPT研究中的远程医疗实践。此外，本节会议还讨论了种族差异导致的MG治疗不公平等问题。

这一系列精彩的演讲为MG领域的进展提供了重要数据及见解，也为我们在MG研究和治疗领域的不断前进注入了新的动力。

参考文献

1. Yasumizu Y, Ohkura N, Murata H, et al. Myasthenia gravis-specific aberrant neuromuscular gene expression by medullary thymic epithelial cells in thymoma.Nat Commun: 2022;13:4230. https://doi.org/10.1038/s41467-022-31951-8.

2. Ingelfinger F, Krishnarajah S, Kramer M, et al. Single-cell profiling of myasthenia gravis identifies a pathogenic T cell signature. Acta Neuropathol:2021;141:901—915.

https://doi.org/10.1007/s00401-021-02299-y.

3. Fan R, Que W, Liu Z, et al. Single-cell mapping reveals dysregulation of immune cell populations and VISTA+ monocytes in myasthenia gravis. Clin Immunol:2022;245:109184.https://doi.org/10.1016/j.clim.2022.109184.

4. Iacomino N, Vanoli F, Frangiamore R, et al. Complement Activation Profile in Myasthenia Gravis Patients: Perspectives for Tailoring Anti-Complement Therapy. Biomedicines: 2022;10:1360. https://doi.org/10.3390/biomedicines10061360.

5. Cavalcante P, Mizrachi T, Barzago C, et al. MicroRNA signature associated with treatment response in myasthenia gravis: A further step towards precision medicine. Pharmacol Res: 2019;148:104388. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104388.

6. Howard JF, Bril V, Vu T, et al. Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol: 2021;20:526–536.https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00159-9.

7. Bril V, Drużdż A, Grosskreutz J, et al. Safety and efficacy of rozanolixizumab in patients with generalised myasthenia gravis (MycarinG): a randomised, double-blind, placebo-controlled, adaptive phase 3 study. Lancet Neurol: 2023;22:383–394. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00077-7.

8. Howard JF, Bresch S, Genge A, et al. Safety and efficacy of zilucoplan in patients with generalised myasthenia gravis (RAISE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Neurol:2023;22:395–406. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00080-7.

撰文：还逍 复旦大学附属华山医院神经内科

审核：罗苏珊 复旦大学附属华山医院神经内科