脑胶质瘤，尤其是高级别胶质瘤具有侵袭性强、复发率高、治疗难度大的特点。据统计，脑胶质瘤约占所有恶性脑肿瘤的80%，全球年发病率约为3–6/10万。更严峻的是，高级别胶质瘤患者5年生存率仅为6.9%，术后复发几乎成为必然，中位生存期极不乐观。间质上皮细胞转化因子（MET）基因位于人类7号染色体上，具有约125kb的DNA长度，是由21个外显子与20个内含子共同组成的一种原癌基因，其编码的蛋白为c-Met。MET蛋白亦被称为肝细胞生长因子受体（HGFR），属于跨膜受体酪氨酸激酶。当HGF与c-Met结合后，会诱导c-Met发生二聚化，导致自身磷酸化并激活下游信号通路，如MAPK、PI3K/Akt和STAT3等，进而调控细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成。

MET蛋白过表达和MET扩增是胶质瘤患者中常见的MET异常形式，均与更差的预后相关，两者存在一定一致性，但相对独立，尤其MET蛋白过表达在高级别胶质瘤中的发生率较高。有研究表明，存在MET蛋白过表达的高级别胶质瘤患者临床表型的侵袭性增加，且疾病进展更快，对化疗的敏感性较低，预后更差。

伯瑞替尼作为一种高选择性MET-TKI，凭借优异的血脑屏障穿透能力和良好的安全性，已在多项临床研究中显示出令人鼓舞的疗效。尤其值得关注的是，FUGEN研究证实，伯瑞替尼可显著延长MET异常患者的总生存期，为这类难治性胶质瘤患者开辟了新的治疗路径。

女，53岁。无糖尿病、高血压等病史。

手术治疗：2024年1月4日行“荧光素钠辅助下右额叶胼胝体肿物显微切除术”

术前2024.1.2 MRI

术后2024.2.27MRI（TMZ辅助化疗前）

术后病理：胶质母细胞瘤（WHO Ⅳ级）。

► 免疫组化：GFAP（部分+），IDH1（-），ATRX（+），MGMT（+），p53（野生型），Ki-67（约60%+），c-MET（100%强阳性）；

► 分子病理： MGMT甲基化阴性。TP53基因：p.R342*。MET（EXON1-14）-MET（Exon15-21）：重排；CDK6基因：拷贝数扩增。MET基因：拷贝数扩增。肿瘤突变符合（TMB）：4.72个突变/Mb；微卫星稳定型（MSS）

辅助治疗：2024年1月至3月采用替莫唑胺同步放化疗方案治疗（50GY/30次；TMZ 120 mg），后行替莫唑胺300 mg维持治疗。

2024年3月29日，MR部分病灶范围较前增大，PD。

2024.3.29MRI

2024年4月15日至7月15日，经MDT后，采用伯瑞替尼肠溶胶囊300 mg Bid+TMZ3程治疗,过程顺利,MR提示PR,调整伯瑞替尼剂量为200 mg Bid继续联用。

2024.10.20MRI

2024年10月份至今，采用伯瑞替尼+TMZ剂量密度给药治疗。

患者为中年女性，因“反复头痛2月余”于2023年12月28日入院，自述于7年前外院行右侧脑胶质瘤手术。分子分型：MGMT甲基化阴性；MET（EXON1-14）-MET（Exon15-21）：重排；MET基因：拷贝数扩增。首次治疗为手术+同步放化疗+辅助化疗。术后2个月病灶范围增大，MDT讨论后患者先后使用博瑞替尼+TMZ 528方案，病情得到有效控制，耐受性良好，未出现严重不良反应。本期通过一例MET蛋白过表达合并扩增的复发胶质母细胞瘤患者的成功治疗实践，深入解读伯瑞替尼如何精准狙击MET靶点，为患者赢得宝贵生机，为复胶质母细胞瘤的个体化治疗提供了实践参考。

这是一例新型疗法，个性化制订治疗策略，是精准医疗的代表性病例。根据相关指南合专家共识关于BRAF V600E阳性的意见，该患者可以使用靶向治疗，晚期行TMZ（80mg/d）+达拉非尼（Braf上游）+曲美替尼（Braf下游）+/-安罗替尼取得了不错的疾病控制效果，成功印证了靶向治疗和免疫治疗是某些具有特定遗传改变患者——如BRAF V600 E突变，NTRK融合和高微卫星不稳定性（MSI-H）的强效之选。

基于该病例的诊治过程，我们需要关注以下几点：

（1）个性化制订治疗策略：根据肿瘤特征（肿瘤大小，位置和分子特征）、对初始治疗的反应、治疗对生活质量的影响、患者的年龄，KPS评分，神经功能状态及个人诉求调整方案，联合靶向治疗、抗血管生成药物等实现长期带瘤生存。

（2）靶向治疗的精准应用：胶质瘤中存在多种分子靶点异常，针对这些靶点的靶向治疗药物，在胶质瘤患者中的临床研究显示出延长患者生存期、改善生存质量的前景。

（3）靶向治疗的耐药等问题：虽然靶向治疗在晚期胶质瘤治疗中取得了一些进展，但仍需更多临床研究来进一步明确其疗效和适用人群，并且这些治疗只能使携带特定突变的患者受益。目前正在胶质母细胞瘤患者中进行各种受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂的临床研究，包括靶向EphA 3受体、EGFR和VEGF的药物。然而，大多数RTK抑制剂的临床成功仍然是十分有限的。

（4）MET蛋白过表达是潜在治疗靶点：MET通路异常在GBM中发生率较高，其主要类型及临床意义已成为专家共识——上述异常，尤其是MET蛋白过表达，被大量临床研究证实是导致替莫唑胺化疗耐药及抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗）耐药的关键机制之一。因此，阻断MET信号通路成为逆转耐药、改善预后的科学新方向。

1、本例中的患者，使用伯瑞替尼靶向药有效，主要是因为检测发现了哪种基因异常？

A. EGFR突变

B. IDH突变

C. MET异常

D. BRAF突变

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问题1：正确答案为C

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作者简介

何维

中山大学肿瘤防治中心

神经肿瘤学研究生

师从神经肿瘤化疗组郭琤琤教授

主攻方向：神经肿瘤新型药物筛选治疗、肿瘤基因组学、核磁影像组学、临床大型数据库挖掘和分析、生物信息学

解浩群

中山大学肿瘤防治中心

神经肿瘤学研究生

师从神经肿瘤化疗组杨群英教授

主攻方向：神经肿瘤新型药物筛选治疗、肿瘤基因组学、核磁影像组学、临床大型数据库挖掘和分析、生物信息学

郭琤琤

中山大学肿瘤防治中心

主任医师  博士生导师

CSCO神经系统专家委员会副主委

广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会青委副主委

广东医学会神经外科专业委员会神经肿瘤学组秘书

广东药学基层委员会神经肿瘤专委会副主委

中国医师协会脑胶质瘤青年科学家

从事神经肿瘤药物治疗

多项指南执笔人

发表英文论著30余篇，多个研究在国内外神经肿瘤大会上（SNO/ASNO/ASCO）口头报告及论文演示，参与及主要负责多个胶质瘤国际多中心临床试验，主持国家自然科学基金等多个科研项目

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