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脑小血管病研究的神经影像学标准STRIVE-2——自2013年以来的新进展（下）

2023-11-17作者：论坛报沐雨资讯

非原创

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作者及来源：叶瑾怡，王赞，龚宇田，等. 脑小血管病研究的神经影像学标准STRIVE-2——自2013年以来的新进展[J]. 中国卒中杂志, 2023, 18(10): 1160-1174.

STRIVE-1定义的影像学特征更新

5.1 SVD综合评分

5.1.1 背景

开发基于影像的量表以评价SVD累积负荷是STRIVE-1的挑战之一，其主要目的是预测SVD患者结局，并方便在临床试验中进行受试者的选择和分层研究。

目前用于评价SVD负荷的视觉评分量表绝大多数是基于MRI影像的，其中使用最早、最广泛的是“SVD总分”，其包括WMH、腔隙、PVS和CMB，具有良好的结构效度。也有量表在“SVD总分”基础上进行了修改，如特定用于评估CAA或基于CT影像进行评估。

STRIVE-2工作组一致认为，这些量表处于发展阶段，仍需后续研究以提高其普适性。SVD综合评分可能对统计研究结果或指导临床有所帮助，但组合评分相对于单个SVD特征评分的真正优势，以及适用的最佳时机尚不清楚。

5.1.2 术语

STRIVE-2工作组共检索到1755篇相关论文，其中748篇研究了多个SVD标志物，198篇将不同的SVD标志物进行组合评估。最常使用的术语是“脑小血管病（CSVD）”（73篇）、“CSVD标志物（CSVD markers）”（34篇）及“CSVD负荷（CSVD burden）”（26篇），其中29篇使用了附加限定词“总的（total）”。49篇文献将SVD标志物与阿尔茨海默病相关标志物（如淀粉样蛋白和tau蛋白负荷）相结合，30篇文献将其与脑萎缩进行了组合（称为“脑健康指数”）。工作组提出“SVD综合评分”这一术语，以避免使用“总的”一词，因为不存在真正完全的评分；同时避免使用如“负担”或“负荷”之类的词语表达，以避免情感性暗示。

5.1.3 定义

工作组将SVD综合评分定义为“将任何公认的SVD影像学标志物组合为单个指数、分数或单一的结构形式”，支持纳入STRIVE-1中已经定义的影像标志物。对于多项研究之间的比较，鼓励使用经过验证的量表和量化工具，并强调纳入新的影像学标志物和方法的重要性。采用自动计算方法测算WMH体积、腔隙、PVS、CMB或弥散指标很有前景，但仍需进一步验证。

工作组讨论了是否将临床和功能评价指标纳入SVD评分系统。由于纳入非影像学指标的研究之间结果异质性较大，最终达成应聚焦于神经影像学标志物的一致意见。

建议参考经过验证的评分，如简单的定性视觉评分标准。其不仅较为直观，且临床适用性也高。纳入量化指标的评分可能会提供更敏感的风险预估，但可能不适用于研究环境之外。新的评分需要在不同人群中进行仔细验证和测试，并根据其预期用途（如作为疾病预后标志）进行适当调整。

5.2 脑皮质微梗死

5.2.1 背景

脑皮质微梗死（CMI）最初被描述为“组织病理学上肉眼不可见的小缺血性病变”。CMI通常在显微镜下的神经病理检查中被观察到，主要发生在皮质，并被认为是衰老的人脑中最广泛的梗死形式，可见于16%～42%的尸检病理。CMI并不是SVD的特异性病变，也可由心脏或动脉来源的微栓塞所导致。自STRIVE-1提出以来，得益于超高场MRI和组织病理学的帮助，在体状态下微梗死的分级标准已经被提出。CMI与认知功能下降相关。较大的CMI（直径0.5～4 mm）可以被常规MRI（包括3D T₁WI和FLAIR序列）检测到，且在DWI序列上表现为高信号。超高场MRI虽然提高了检测小CMI病灶的敏感性，但仍然只能观察到神经病理所证实的病灶中的一小部分。

5.2.2 术语

工作组筛选到64篇摘要中提到“脑皮层微梗死（cortical cerebralmicroinfarct）”“皮层微梗死（cortical microinfarction）”“脑微梗死（cerebral microinfarct）”“慢性微梗死（chronicmicroinfarct）”等术语，建议统一采用“脑皮层微梗死（cortical cerebral microinfarct，CMI）”这一术语。

5.2.3 定义

由于与WMH和PVS难以区分，CMI检出仅限于皮质灰质区域。陈旧性CMI在T₁WI上呈低信号、T₂WI/FLAIR上呈高信号、T₂WI上呈等信号的楔形形态。根据仅有的MRI影像学-神经病理学关联研究结果，实际操作中曾将CMI的直径大小上限定义为4 mm。

5.2.4 未来发展方向

希望明确CMI大小上限、制定可检测皮质下和小脑部位CMI的可靠诊断标准，同时提高MRI对亚急性期CMI的识别能力。

新增加的SVD特征

6.1 偶发DWI阳性病灶

6.1.1 背景

越来越多的在DWI序列呈阳性的皮质下小病灶及皮质微小病灶被识别出来，其发生大多是隐匿的，不伴有局灶性神经功能缺损症状。发生于皮质下的偶发DWI阳性病灶（incidentalDWI+ lesion）可能与RSSI存在重叠，也与近期发生于皮质的、直径＜5 mm的CMI有重叠（图1，图2）。偶发DWI阳性病灶结局多变，包括可能消失、演变为WMH、腔隙或陈旧性CMI（图2）。在重度SVD（如皮质下梗死伴白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病、脑出血）中此类病灶最常见，提示存在潜在的小血管病变。然而，与RSSI一样，偶发DWI阳性病灶也可能由心源性栓塞、动脉粥样硬化性栓塞或血压下降引起的血流动力学改变所致。

6.1.2 术语

常用术语包括偶发急性梗死、DWI病灶或DWI阳性病灶、DWI高信号、隐匿性脑梗死等。由于其起源、性质和临床意义尚不清楚，经过多次讨论和投票，工作组建议将“偶发DWI阳性病灶”定义为偶然发现的、轴面直径≤20 mm的DWI高信号病灶。偶然发现通常是指在没有新的局灶性神经缺损的情况下行MRI扫描检测到DWI高信号病灶，或所检测到的病灶位置与近期出现的临床症状均无关。

6.1.3 定义

偶发DWI阳性病灶在DWI上表现为小的高信号病灶，相应区域ADC序列上表现为低信号或等信号。需要注意的是，这些病变也可在FLAIR或T₂WI序列上表现为高信号，或T₁WI序列上表现为低信号。偶发DWI阳性病变若伴T₁WI序列高信号，则提示存在急性期出血（原发性出血或脑梗死后出血性转化），因此，应联合DWI与其他主要序列对病灶进行评估。如果及早进行MRI扫描，其他偶发病变（如腔隙或WMH）在急性期阶段就属于DWI阳性病灶。因此，增加DWI序列的使用可以突出显示新近发生的隐匿性病灶。

目前主要通过视觉评估偶发DWI阳性病灶，自动计算方法正在开发中。

6.1.4 未来方向

近年来，越来越多的研究关注这一特征。STRIVE-2工作组一致认为，在将偶发DWI阳性病灶发展为既定SVD标志物之前，仍需要研究了解其病因、病理机制、相关临床症状以及与RSSI的重叠等未知因素。

脑结构与功能成像的定量标志物

7.1 SVD中脑损伤的结构影像学定量标志物

7.1.1 背景

目前已有一些定量成像方法被应用于描述SVD的脑影像学特征（表1）。

7.1.2 弥散成像

DWI包括图像采集、数据处理及建模。DWI可用于检测急性缺血性病灶，多个方向DWI数据采集及弥散建模建立有助于展现脑组织的微观结构。弥散张量成像（DTI）是一种被应用于捕捉水分子弥散各向异性的成像模型。与传统SVD影像标志相比，骨架化平均弥散率峰值宽度（PSMD）技术方法可以更好地检测脑组织微观结构损害与临床症状之间的关联。弥散度量可以进行自动化计算，并应用于多中心研究。通过双张量模型计算的游离水比例也有相似的潜力。不过，目前SVD研究尚未明确纤维追踪及结构连接组学指标是否更优于简单的弥散度量指标。

由于弥散成像与扫描参数、MRI场强和设备型号等有关，因此，研究应对此类信息进行描述。

虽然DWI指标对SVD脑损伤检测很敏感，但特异性一般。在记忆障碍门诊患者中，SVD对DWI指标的影响似乎远远超过阿尔茨海默病。进行体素内特定的纤维束群分析，可能会进一步提高检测的特异性。工作组建议客观报告DWI指标改变结果，从而避免推断其所反应的特定病理过程。

7.1.3 脑组织磁敏感图

脑组织磁敏感改变可以反映铁或其他矿物质的沉积情况，而这与多种脑部疾病（如血管性痴呆、阿尔茨海默病）病理学改变有关。目前已建立的T₂WI和SWI序列等测量方法均为半定量测量技术。而R2*弛豫、定量磁敏感图（QSM）这些定量测量技术则具有较大的应用前景。

7.1.4 未来方向

需要进行研究以确定弥散度量或其他定量测量相对于传统MRI的附加价值。

7.2 SVD中脑血管功能标志物

7.2.1 脑血流灌注成像

脑组织血流灌注是指每分钟每单位脑组织的血流体积[即脑血流量（CBF）]，而CVR是指接受刺激后脑组织灌注的变化。通过静脉注射造影剂后进行动态磁敏感对照（DSC）及动态对比增强（DCE）成像，可反映静息状态下脑组织血流灌注和血脑屏障功能。动脉自旋标记（ASL）灌注成像则是利用磁标记的动脉血为内源性对比剂来定量测定静息状态下脑组织血流灌注。

横断面研究发现，WMH区域CBF和CVR降低，且较低的CBF与较严重的WMH有关，更重要的是，表观正常的脑白质区域也存在CBF降低。目前该领域纵向研究很少。

相位对比MRI技术可以应用于评估颅内大动脉或静脉窦的血流速度和搏动指数、估算全脑血流供应和CBF。搏动指数不仅可以反映测量位置血管的“僵硬度”，也可以反映心输出量、上下游血管和组织的顺应性。较多的横断面研究表明SVD患者脑血管搏动指数增高，纵向研究进一步发现，SVD加重可能早于血管搏动指数的增加。

7.2.2 血脑屏障成像

2013年以来的研究证据表明，血脑屏障功能障碍是SVD早期的病理生理机制，但缺乏疾病特异性。最近的MRI技术通过测定钆造影剂从血管中泄漏后随时间推移在组织中的分布情况来评价血脑屏障功能障碍。研究已经证实血脑屏障破坏与WMH、认知障碍、脑组织局部血流低灌注以及反映脑组织退行性变性的弥散系数增加等有关。

SVD脑影像数据采集和分析标准

8.1 图像建议

建议SVD患者首选MRI而不是CT进行脑影像数据采集，表1对MRI采集方法进行了总结。有些联盟已经提出了一些标准化的图像采集方案。

目前，3.0T MRI已基本替代1.5T MRI被用于进行影像采集。更高场强的MRI（尤其7.0T）能够提高对CMI和穿支动脉的可视化程度，但其实用性仍然有限。

三维容积MRI技术已被广泛应用于科学研究，也逐渐被应用于临床实践中。各向同性1 mm体素是目前结构成像常用的空间分辨率，对于定量分析十分重要。多层同时成像或多波段成像方法能够减少许多二维MRI方法的影像采集时间并提高分辨率。

SVD影像采集临床方案仍然主要集中在T₁WI、T₂WI、FLAIR、DWI及磁敏感成像上。

8.2 图像分析

计算机图像分析方法被开发于分析各种SVD病变类型，且已取得了实质性进展。HARNESS及血管导致认知障碍和痴呆症的生物标志物（Mark VCID）等国际联盟已经提出了实施影像分析的框架，涵盖了技术验证（如多次扫描的可重复性、不同扫描设备间的可重复性）和临床验证（如原理验证、有效性验证），系统验证工作也正在进行中。

8.2.1 候选影像生物标志物的技术验证

许多半自动及自动图像分析方法已被应用于分析几乎所有的SVD特征类型。其中，有些方法在特定的条件设定下可以呈现出良好的可靠性（表2），然而在多中心采集的或不同扫描参数获取的图像数据分析中未表现出良好的可靠性。技术上真正的验证要求检验多次扫描的重测信度（多次扫描）、多中心不同扫描设备之间的可重复性以及不同中心的评定者信度。

在数据集中“真值（ground-truth）”标注WMH、腔隙、PVS和CMB有助于计算算法的开发和验证，而这需要在涵盖各种SVD特征的大型数据集中进行广泛测验以检测计算方法的效能。

8.2.2 机器学习/人工智能方法的应用

机器学习应该能够改进SVD的量化评定，但目前能否恰当地标注数据集中的SVD特征，较好地处理真实世界中影像采集和影像质量控制的差异性，以及能否反映各种病理生理学过程的广泛变化仍然是该领域具有挑战性的问题。基于人工智能辅助量化评估SVD特征，并应用于预测SVD患者临床功能、认知结局，能够加深我们了解SVD对卒中发生的影响。

8.2.3 临床试验中采用的SVD评定指标

近期一些已经完成的临床试验[如强化与标准动态血压控制对老年人脑血管结局的影响（INFINITY）研究和强化血压控制与标准血压控制对可能痴呆的影响（SPRINT-MIND）研究]将SVD特征作为结局指标，并发现强化降压可轻度延缓WMH的进展。不过，目前许多临床研究采用SVD特征作为研究结局，但结果均为中性。

将影像指标作为研究结局的潜在优势包括可以减少临床研究样本量及解释影像-生物学之间的关联性。有观察性研究表明，WMH体积和弥散指标（如PSMD）的纵向变化较某些临床终点结局指标具有更好的统计效度。而将影像指标作为研究结局亦存在一定的局限性，如数据缺失、招募缓慢、试验成本增加、普适性低等；此外，SVD特征不能取代临床结局，除非其作为替代终点已得到充分的验证。SVD临床试验最理想的结局指标仍有待确认。

由于SVD负荷是一个强有力的结局预测指标，因此，在临床试验中，应当通过对所感兴趣的SVD特征和其他人口统计学或预后等变量进行分层，以实现基线期SVD严重程度的随机化平衡。

HARNESS和脑血管病临床试验框架（FINESSE）已经提出了SVD影像特征应用于临床实验的系统性研究框架，感兴趣的读者可以参考。

8.2.4 脑血管功能的影像学报告标准

工作组对STRIVE-1中提出的报告标准进行了更新，已发布在EQUATOR网站，鼓励研究者在未来的研究中使用工作组所建议的术语和定义。遵循建议中报告标准将会增加未来研究的可比性，从而有利于进行Meta分析和大规模的数据分析。

展望和挑战

不断涌现的SVD标志物和评估方法可能有助于对SVD特征进行量化及与混合性疾病中其他病理特征相鉴别，从而可以更高效、更一致地评估SVD的严重程度和进展情况。近期研究方向主要包括区分出由血管内源性因素所引起的RSSI、确定导致RSSI和DWI阳性SVD病灶的小血管病变机理、阐明导致SVD（如WMH）发生发展的病理机制、确定SVD特征引起的继发性脑损伤的危险因素，以及明确预防延缓（甚至逆转）SVD进展的干预措施。低收入及中等收入国家SVD发生率高，而这些国家的SVD研究将促进对SVD的病理机理和疾病修饰因子的理解。

先进的成像技术可以提高对SVD病理生理学和临床表型的认识，但存在一定的局限性，例如：普及性低、扫描时间增加（影响患者的舒适度、依从性或参与意愿）、数据容易缺失，且通用性会受到限制。影像相关的研究需要平衡成像技术的实用性和完美性。与现有标志物相比，新的方法应被证明在预期用途方面具有明显优势。

结论

自STRIVE-1被提出后的10年间，许多新增加的SVD特征、结构和功能影像生物标志物，加速了对SVD病理生理学和神经退行性疾病中血管源性机制的理解，为SVD预防和治疗带来了更多机会。我们鼓励在SVD和神经退行性疾病研究中使用这些判定标准，这将有助于实现临床转化。目前的挑战在于保持统一规范的方法学标准，以确保发现真正有用的信息并在科研和临床应用中得到广泛使用。

在经过严格的分析并得到专家们的一致同意后，STRIVE-2得以制定。STRIVE-2制定主要依据2013年以后的研究成果，但对于一些快速发展的领域，目前依据尚不足。例如：一些最新描述的影像学特征（如淀粉样蛋白或tau蛋白-PET）没有被纳入到STRIVE-2中。该领域发展迅速，且不同病理常同时存在且可能相互作用，这就强调了需要进行更多的研究探讨疾病病理之间的交互作用。因此，需要进行更多的研究工作发现强有力的证据，以弥合对SVD病理生理学的理解差距。在研究较少的人群和地区进行研究，将能够提供一些具有代表性的信息，可以促进对SVD病理生理更为全面的理解。