作者：解放军总医院 刘又宁

两年前的2019年底，在我国武汉最先发现了曾被怀疑是SARS复发的有传染性的“不明原因肺炎”。后来，很快证实这是由一种新型冠状病毒引起的包括肺炎在内的全身性疾病，并在2020年1月12日与世界卫生组织（WHO）共享了病毒序列信息。在2020年2月11日，WHO正式将其命名为COVID-19。到目前为止，全世界已付出接近3亿人患病、超过500万人死亡的惨痛代价，是继西班牙大流感后，人类第二次经历的因疫病引起的浩劫，更不要说对经济发展及人民正常生活造成的影响。作为一名有抗击SARS亲身经历的呼吸科医生，自疫情发生以来，笔者对COVID-19一直密切关注，不断学习，也在国内不同刊物上发表了20余篇有鲜明个人观点的文章，其中多数见解后来也经过了实践的验证。更不能忘记的是，作为已年逾古稀的一名资深临床专家，我在2020年2月初又获得了亲赴武汉前线的机会，有幸担任4000余人的解放军支援湖北医疗队专家组组长，在第一线工作了70天之久，也因此对COVID-19有了深刻的第一手感性的理解。

基于以上实践与学习心得，笔者应邀对COVID-19，从临床角度做一较系统的回顾，同时也一如既往对一些有争议问题抱着不回避、不隐藏自己的观点的立场，谬误之处，敬请读者批评指正。

早在2019年12月，笔者就间接了解到，在武汉发生了起初曾被怀疑是SARS复发的不明原因肺炎。我国政府在12月31日就向世界卫生组织（WHO）做了通报，2020年1月7日成功分离出毒株，9日确定为新冠病毒，即后来的SARS-COV-2，12日就完成了基因测序，并与WHO共享了序列信息，反应十分迅速，没有任何拖延。

因为疫情首先在武汉被发现，流调又显示相当一部分患者与武汉华南海鲜市场有关联，也可能受到当初SARS时推测果子狸为中间宿主的影响，学者们曾怀疑该市场出售的穿山甲可能就是传给人类的中间宿主。后来通过序列分析证实，穿山甲所携带病毒与蝙蝠携带的病毒同源性很高，却与SARS-COV-2差异很大，尚需多年进化才有可能传给人。至今穿山甲之假说已再无人提起。当时也有别有用心的冒牌学者栽赃给武汉病毒研究所，扬言病毒是人工合成的，又泄露到研究所外。

笔者2020年初就在军队制定的共识中认定，虽然武汉最先发生并报告了疫情，但并不等于就是发源地。主要根据是早在2019年11月或更早，欧洲、美洲一些国家的库存血液标本中就检测到了SARS-COV-2抗体。此后笔者又推测武汉疫情确实可能主要来自华南海鲜市场，但真正来源是进口冷冻海产品及其包装上携带的输入病毒，而非穿山甲。就像后来北京新发地、青岛、大连疫情那样，已被证实最初的被感染者，都来自进口冷冻链的密切接触者，SARS-COV-2有“物传人”的能力虽非全球公认，但却是多数中国专家的共识。

两年时间过去了，在COVID-19溯源问题上至今并没有显著进展，还有漫长的路要走下去。多数专家都同意与SARS相类似病毒的原始宿主可能都是蝙蝠，但从蝙蝠经何种中间宿主，或直接脱落“跳跃”传给人仍不清楚。已发现水貂、白尾鹿等数种动物可以携带或感染SARS-COV-2，但一般认为这些动物并不具备传给人的能力。笔者个人认为，当初认定SARS与MERS中间宿主分别为果子狸与单峰骆驼，主要也是推测并无确切的证据，SARS-COV-2并不一定绝对需要中间宿主，就是有也很难确定。几个月前，日本群马大学曾成功合成了完整的SARS-COV-2病毒，此举说明人类有这种能力，但并不意味者是人类故意为了某种目的（研究、生物武器）研制出病毒，又故意或不小心泄露了出去。

无可否认两年来我国对COVID-19的临床诊治已有了飞速的进展，也可以说为全世界做出了榜样，从最初的忙乱、措手不及，医疗资源相对不足，早已过渡到得心应手的阶段。而其他某些大国似乎始终处于慌乱无序之中。

说到临床，笔者首先要充分肯定国家卫生健康委先后主持制定发布的8版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，对科学指导国内、外临床诊治都起到了重要且无可取代的作用（曾翻译成多种文字）。但某些值得商榷之处，本文也会涉及。其次，笔者要再次强调，疫情早期包括湖北当地及外地援鄂中年骨干专家，在武汉疫情最严峻时期发挥了关键作用。以杜斌、邱海波、管向东、童朝晖等为代表的呼吸、重症医学领域的杰出专家们，既能亲自上得一线，又能指挥好队伍，是不可多得的人才，是真正的抗疫英雄，对他们无论如何赞扬都不过分。希望将来如再有重大疫情发生时，他们能成长为决策者。当然不只是在武汉，他们中的大多数，在整个疫情期间，祖国各地只要有疫情，就留下了他们的足迹，始终都站在第一线。

COVID-19的诊断主要靠流行病学史、核酸检测与胸部CT等。在确诊后又分为无症状感染者、轻型、普通型等。在2020年初因核酸检测试剂盒供应不足，曾设立了没有病原检测依据的“临床诊断标准”，也有过用CT来代替核酸检测的主张。因后来发现许多患者实际上并没有肺炎的表现，再加上核酸检测的普及，则取消了“临床诊断”这一定义。我国最先分离到病毒，最先明确病毒序列，为核酸试剂与疫苗的开发奠定基础。如今我国已具有无与伦比的惊人短时间内大规模核酸检测能力，为防控与诊断提供了有力的保障。

谈到诊断，笔者愿再次强调对无症状感染者应细致分类与管理。在疫情初期因各种原因，我们可能低估了无症状感染者所占比例。现在多数观点认为可能占到10%~50%甚至更多。笔者认为随奥密克戎的传播，无症状感染者会进一步增加。因这部分“患者”具有隐匿的传染能力，应特殊重视。与我国不同，国外许多国家是将真正的无症状感染者也纳入临床诊断的，而我国只将当时尚处于潜伏期，后来确诊的患者纳入临床诊断。笔者一直认为无症状感染者应为三类：一是尚处潜伏期后来发病的感染者；二是核酸阳性、抗体也阳性但无临床表现不发病者，他们真正是感染者，因抗体有了反应；第三类是核酸阳性，抗体却一直都是阴性者。这部分人群为数并不少，但传染性如何、病毒是否更难清除等尚不清楚，有必要引起重视，并进一步加强有关研究。

在疫情早期阶段，我们缺少确实有效的病因学治疗手段。对于重症患者，其预后主要取决于氧疗与呼吸支持能否成功，早期的康复期血浆疗法可能取得了一些疗效，但尚待进一步评估。我国专家们制定了严密监护的措施，能够早期发现患者缺氧、呼吸功能不全的病情，并将各项关键治疗关口提前的策略，确实挽救了更多的生命。我们所提倡的对缺氧病人早期采取俯卧位通气的方法，也收到了明确的治疗效果。COVID-19临床表现个体差异极大，国家卫生健康委提出“一人一案”的策略，笔者也完全赞成。另外，笔者亲眼所见，与SARS期间相比，没有合并细菌感染者滥用抗菌药物现象已得到了有效的制止，同时对肾上腺皮质激素适应证、剂量、疗程都有了严格的规定，也不必担心像SARS那样有严重、长期副作用的发生。

截至2021年年末，数个新型确定效果良好的小分子化学抗病毒药上市为止，我不认为将近两年来我们临床上推荐的抗病毒治疗策略是成功的。疫情初期因缺少有效抗病毒药，采取了许多非常规做法：对于在国外也从未上市的瑞德西韦，在我国免去了安全性试验，直接试用到临床；多种已经批准临床使用的抗流感、艾滋、塞卡、埃博拉等病毒的抗病毒药，只要体外试验有些苗头就拿来“紧急”应用。不仅我国，美国也采取了类似的策略，批准了包括不太靠谱的利巴韦林、氯喹等5种“抗病毒药”的应用。实践证明，这些药物没有一个能降低病死率，也不能阻止轻症转为重症，个别药物只是在小样本试验中初步看到能缩短病程，减少病毒载量而已。而对大剂量多种此类药物联合应用所产生的严重毒副作用，却没有得到客观完整的充分评估。归根到底，应用与否，利与害哪个更大并不清楚。

关于抗病毒药的推荐，笔者牵头的《军队支援湖北医疗队新型冠状病毒病诊疗方案（试行第二版）》（以下简称《军队方案》），与国家《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》有所不同。国家指南曾推荐了静脉用利巴韦林，在前三版推荐最大用量曾达到了6g/d（后来第八版已减量）。鉴于抗击SARS时的不良印象，笔者认为利巴韦林不可能有效，《军队方案》从一开始就没有推荐此药，在《军队方案》中还特别提到，原则上全身口服抗病毒药不能联合应用，以避免副作用的叠加。比如在国外使用的氯喹联用阿奇霉素治疗方案不仅无效，反而会增加致命性心律不齐的发生，是极有害的。

可喜的是，就在最近，已有数个比较成熟且效果良好的抗病毒新药在国外上市或即将上市，给我们带来了新的曙光。一个是默沙东的Molnupiravir，已被授权在英国紧急使用；另一个是辉瑞的Paxlovid，就在2021年12月22日刚刚被美国食品与药物管理局（FDA）批准，据报道，该药在出现症状3日内使用，能使住院与死亡率下降89%之多，这几乎是取得了革命性的进步。我国开拓药业研发的作用机制特殊的药物普克鲁胺，正在国外做Ⅲ期临床试验，并且在巴拉圭已批准其紧急应用。这些药物的成功研制将为COVID-19抗病毒治疗掀开新的一页，极大有利于降低病死率，对疫情控制也有间接的促进作用。

如前所述，疫情早期康复期血清的应用曾起到一定治疗作用，但其后人工合成中和抗体的研发进展并不十分顺利。直到2020年11月第一个抗体类药物才被美国FDA批准紧急使用，也就是有名的再生元研制的由2种单抗组成的鸡尾酒抗体Regen-Cov。据报道，Regen-Cov对病毒载量过高的患者效果更为显著。2021年2月，礼来公司引进了抗体合剂（LY-Cov555，LY-Cov016）也获FDA紧急使用权，两个月后又因对变异病毒中和效力不佳，撤销了其中之一LY-Cov555的单药紧急使用权。由Vir制药公司与葛兰素史克联合开发的，源自SARS康复者体内分离到的抗体衍生出的Vir-7831抗体（Sotovimab），据报道可使兴COVID-19任何原因死亡风险降低79%之多，已在2021年5月获美国FDA紧急使用权。

令人欣喜的是，2021年12月8日由清华大学领衔研制的国内首个具有知识产权的抗体药——安巴韦单抗/罗米司韦单抗已获我国批准。该药Ⅲ期临床试验在美国等6个国家进行，结果表明能降低门诊患者住院与死亡风险达80%以上。据报道也对包括奥密克戎在内的多种变异病毒保持中和能力（当然更详尽的资料还有待进一步披露）。除以上已批准应用的抗体药之外，还有数目众多的待上市药物正在紧锣密鼓地进行Ⅲ期临床验证，可以期望短时间内会有更多的新药上市。

与化学药物相比，抗体类药物有效性是可信的，但需注射，成本高，不方便轻症、早期患者的应用。特别要指出的是，此类药物药效较化学药物受病毒变异影响更大，笔者认为，凡是非针对奥密克戎开发的药物，都应重新验证。至于新的更加安全有效的抗病毒化学药物，能否逐步取代抗体类药物尚待证明。

肾上腺皮质激素能否应用于COVID-19，何时应用？一直是学界激烈争论的焦点问题之一。《军队共识》建议只应用于有明显肺损伤、两肺弥漫浸润影或者说有细胞因子风暴的患者，并严格限制了剂量、疗程。可以说直到2021年底，肾上腺皮质激素如果能应用得当，是唯一可能减少奥密COVID-19病死率的化学药物（不包括抗体），这一点已被大样本回顾性研究所证实。与SARS时相比，明显进步的是，国内各种指南、共识都规定了肾上腺皮质激素的适应证、剂量、疗程，而不是将其作为退热药、缓解症状药来应用，所以不必担心广泛严重副作用的发生，这一点也可以说是在临床精准用药方面有了进步。

从作用机制角度，疫苗可分为灭活疫苗（如国药、科兴）、病毒载体疫苗（康希诺、强生、阿斯利康等）、mRNA疫苗（辉瑞、Modena、复兴与德国合作的复必泰）、DNA疫苗，蛋白质重组疫苗等多种。从发表文章数量来看，研究最充分的当属mRNA疫苗，预防感染的效果也是最好的，但因技术过新、应用历史短，还需要像传统疫苗那样经受更长期的检验。

其实据笔者所知，早在SARS期间，我国就研制出针对SARS病毒的灭活疫苗，并已完成Ⅲ期临床，只是因SARS突然消失而没派上用场。不过却给这次COVID-19疫苗的研制与批量生产打下了基础。疫苗的注册推荐用法有只注射一次的，也有分两次、三次注射的（不算加强针），往往接种次数多者效果更好。

疫苗除预防感染外还具备确切的减少重症与死亡发生的作用，此点十分重要。笔者认为因病毒迅速变异，免疫逃逸能力空前增强，疫苗接种的主要目的，应该从预防转向减少重症为重点了。笔者已数次提到，在德尔塔病毒出现前，我们曾有机会通过接种疫苗建立起人工免疫屏障。但自德尔塔病毒出现以来，已失去了应用现有疫苗建立人工群体免疫的机会，奥密克戎的出现，可以说让我们彻底失去了成功的机会。机体免疫能力包括体液与细胞两大类，需要在P3实验室进行的病毒中和实验只能反映体液免疫，而T细胞免疫能力更加难以检测。笔者认为，最说明问题的是有多少已完成全程接种者，又发生了“突破性感染”和有多少已患过COVID-19者再次感染，初步数据来看，德尔塔病毒就远不乐观，而奥密克戎更是雪上加霜。至于有无必要针对奥密克戎病毒开发新的针对性疫苗，笔者认为应做技术储备，是否需要拿到临床应用尚待观察（取决于病毒短时间内是否再有新抗原变异及致病力如何）。

病毒作为自然界固有的微小生命，历来就不会按人类制定的数学模型来行事，笔者认为任何一种现有疫苗即使达到100%完成全程接种，也建立不起真正的人工免疫屏障。如果把春节不能回家、走到何处都要严格防护说成是有了群体免疫，那还有什么实际意义呢？

对于这一问题最简单也是最正确的回答应是“不知道”三个字。笔者从来没有对COVID-19会彻底消失绝对失去希望，但看样子是不会在2022年发生了。新的奥密克戎病毒，估计很快就会在全世界范围内取代德尔塔等成为最主要流行株。我们也希望能继续看到，最初奥密克戎在南非等国家表现出来的相对重病人较少的局面。但因南非等国家平均寿命低，老年人病例较少，真实世界是什么样还不确切。如果科学问题也能下赌注，我愿赌奥密克戎取代德尔塔，毕竟这是件好事，有可能减少重症与死亡的发生，间接地使疫情早日得到控制。

我本人也认为尽量多的人应完成疫苗注射和“加强针”，但主要目的已不再是预防感染，而是减少重症。前面提到近来最大的喜讯是，我们已有了空前有效的小分子化学药和抗体类药，再加上病毒的交替，可以推测整体上2022年COVID-19病死率和重症率会有所减少，但在上半年总患病人数会出现新的高峰。那些没有条件或拒绝采取“动态清零”的国家将疲于奔命，因患病人数急剧增多，也会再次出现因医疗资源短缺、死亡绝对人数增加的可悲场面。

作者 解放军总医院刘又宁教授 转载须授权