2013年发布的CHANCE研究为氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗急性轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）提供了循证医学证据。虽然CHANCE研究证实了短程（21 d）双联抗血小板治疗较阿司匹林单药治疗可更有效地预防卒中复发，但CHANCE研究的试验组（双联抗血小板治疗）90 d卒中再发率仍然达到了8.6%。

2018年发表的POINT研究尝试通过增加氯吡格雷首日负荷量（600 mg）和延长双联抗血小板治疗的时间（90 d）来获得更多临床获益，并成功在欧美人群中证实了CHANCE研究的结果，但由于该研究强化了双联抗血小板药物使用方案，试验组的出血风险较对照组增高。这表明使用更高剂量氯吡格雷很难带来更大的临床获益，且临床医师需要权衡出血和血栓形成事件的风险。

氯吡格雷作为临床上应用最广泛的血小板P2Y12受体拮抗剂，需要在肝脏通过细胞色素P450代谢后成为具有抗血小板聚集的活性物质。基因变异对氯吡格雷的安全性和有效性的影响已经得到了较广泛的研究，有多项研究阐述ABCB1基因、CES1基因、PON1基因和F2R基因等基因多态性与氯吡格雷临床效果的关系。

参与氯吡格雷代谢最主要的酶是CYP2C19，其水平变化可导致氯吡格雷活性代谢物水平的变化，进而影响氯吡格雷的安全性和有效性：

CHANCE研究的亚组分析发现，在CYP2C19 LOF等位基因携带者中，双联抗血小板相比阿司匹林单药抗血小板并未显示出优效性，由此引发了对氯吡格雷的低反应性可能降低双联抗血小板在总体人群中临床获益的猜测。因此，寻找一种不受代谢酶影响的抗血小板药物以降低由药物基因多样性引起的药物抵抗，进而获得更大临床获益成为研究的热点。

替格瑞洛是可逆的P2Y12受体拮抗剂，不需要经过肝酶代谢获得活性，因此基因抵抗风险较低。2017年发布的PRINCE研究共纳入675例患者，随机分配至氯吡格雷联合阿司匹林治疗组或替格瑞洛联合阿司匹林治疗组，以血小板高反应性（HOPR）患者比例作为有效性指标。研究结果显示，替格瑞洛较氯吡格雷可显著降低HOPR患者的比例（12.5% vs. 29.7%，RR 0.40，95%CI 0.28～0.56，P<0.001）。

2023年CHANCE-2研究结果在NEJM发布。该研究是首个利用药物基因组学指导缺血性卒中患者抗血小板治疗方案的临床研究，共纳入了6412例携带CYP2C19 LOF等位基因的轻型卒中或高危TIA患者，结果显示阿司匹林联合替格瑞洛较阿司匹林联合氯吡格雷显著降低了患者90 d卒中复发的风险，并且不明显增加中重度出血风险。

为了进一步比较携带不同数量CYP2C19 LOF等位基因的患者使用替格瑞洛的安全性和有效性，研究者对CHANCE-2研究进行了二次分析。在CHANCE-2研究中，1个LOF等位基因携带者（*1/*2、*1/*3、*2/*17、*3/*17）被定义为中间代谢者（IMs），占总例数的78.0%，1个以上LOF等位基因携带者（*2/*2、*3/*3、*2/*3）被定义为不良代谢者（PMs），占总例数的22.0%。分析结果显示，在IMs和PMs中，替格瑞洛较氯吡格雷均能降低卒中复发风险，且不增加中重度出血风险，此外，替格瑞洛在IMs和PMs中的有效性和安全性一致，因此，尽管IMs对氯吡格雷存在一定的代谢能力，但IMs和PMs从替格瑞洛得到的获益同样可观。

此外，对非急性期缺血性卒中且长期使用氯吡格雷进行抗血小板药物治疗的患者，尚缺乏大型临床研究分析CYP2C19 LOF基因对这类患者卒中复发风险的影响。一项纳入1141例长期使用氯吡格雷单药抗血小板治疗患者的回顾性队列研究发现，在校正其他危险因素后，CYP2C19 LOF等位基因携带者的缺血性卒中风险是非携带者的1.64倍（HR 1.64，95%CI 1.06～2.53，P=0.025）。该研究为小样本量的回顾性队列研究，得出的结论仍需要大型临床研究验证，但由此可见，对于非急性期长期服用氯吡格雷进行抗血小板治疗的患者，药物基因检测指导用药方案调整是具有临床价值的。

编译：小神神