HER2异常NSCLC：靶向治疗新突破与挑战

杨宇辉  协和医院  撰稿

引言

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的 85%。在过去几十年中，随着对 NSCLC 分子生物学特征的深入了解，靶向治疗已成为驱动基因阳性 NSCLC 患者的标准治疗选择，显著改善了患者的预后。人表皮生长因子受体 2（HER2），

也称 ERBB2，最初在乳腺癌中被广泛研究，其异常在 NSCLC 中也逐渐受到关注。HER2 异常包括 HER2 过表达、HER2 扩增和 HER2 突变，约占 NSCLC 病例的 2%-4%。尽管 HER2 异常在 NSCLC 中发生率相对较低，但随着精准医疗时代的到来，针对这一特定分子亚型的治疗取得了一系列重要进展，为 HER2 异常 NSCLC 患者带来了新的希望。

HER2 生物学特性及在 NSCLC 中的异常形式

HER2 是一种跨膜受体酪氨酸激酶，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族。HER2 基因定位于人类染色体 17q12，编码一种 185kDa 的跨膜糖蛋白。HER2 蛋白缺乏直接的配体结合结构域，但其可以与 EGFR 家族其他成员（如 EGFR、HER3、HER4）形成异二聚体，或自身形成同二聚体。当二聚化发生时，HER2 的胞内酪氨酸激酶结构域被激活，进而引发一系列下游信号通路的级联反应，包括 RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR 等信号通路，这些信号通路在细胞增殖、存活、迁移、侵袭和血管生成等过程中发挥关键作用。

在 NSCLC 中，HER2 异常主要有三种形式：HER2 过表达、HER2 扩增和 HER2 突变。HER2 过表达通常通过免疫组织化学（IHC）检测，定义为细胞膜呈现完整的、强弱不一的棕黄色染色，且阳性细胞数≥10%。HER2 扩增指 HER2 基因拷贝数增加，可通过荧光原位杂交（FISH）、显色原位杂交（CISH）或银染原位杂交（SISH）等方法检测。HER2 突变则是指 HER2 基因发生体细胞突变，主要发生在酪氨酸激酶结构域，以第 20 外显子插入突变最为常见，约占 HER2 突变的 50%。不同形式的 HER2 异常在 NSCLC 中的发生率有所差异，HER2 过表达约占 NSCLC 的 10%-20%，但多数为低水平过表达；HER2 扩增发生率为 2%-4%；HER2 突变发生率约为 2%-4%。

HER2 异常 NSCLC 的治疗药物及临床研究

小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）

1.阿法替尼：阿法替尼是一种不可逆的泛 HER 家族抑制剂，可同时抑制 EGFR 和 HER2 的酪氨酸激酶活性。早期研究探索了阿法替尼在 HER2 过表达或突变 NSCLC 中的疗效。一项 Ⅱ 期临床研究纳入了 43 例 HER2 过表达（IHC 2 + 或 3+）或 HER2 突变的 NSCLC 患者，结果显示，在 HER2 突变亚组中，阿法替尼的客观缓解率（ORR）为 12%，疾病控制率（DCR）为 56%，中位无进展生存期（PFS）为 2.6 个月；而在 HER2 过表达亚组中，疗效并不理想。进一步分析发现，HER2 突变类型与阿法替尼疗效相关，第 20 外显子插入突变患者对阿法替尼的反应相对较好。为

2.来那替尼：来那替尼也是一种不可逆的泛 HER 抑制剂，对 HER2 具有较高的亲和力。在一项多中心 Ⅱ 期临床研究中，纳入了 47 例 HER2 突变的 NSCLC 患者，来那替尼单药治疗的 ORR 为 24%，DCR 为 59%，中位 PFS 为 5.1 个月。亚组分析显示，HER2 第 20 外显子插入突变患者的 ORR 为 29%，中位 PFS 为 5.6 个月。不良反应方面，腹泻是最常见的不良反应，3 级及以上腹泻发生率为 40%。

3.吡咯替尼：吡咯替尼是我国自主研发的不可逆 HER1/HER2/HER4 酪氨酸激酶抑制剂。一项 Ⅱ 期临床研究评估了吡咯替尼联合卡培他滨在 HER2 阳性晚期 NSCLC 患者中的疗效和安全性。该研究共纳入 27 例 HER2 过表达（IHC 2 + 或 3+）或 HER2 突变的 NSCLC 患者，结果显示，ORR 为 30.8%，DCR 为 76.9%，中位 PFS 为 6.9 个月。主要不良反应为腹泻、手足综合征和口腔黏膜炎等。

抗体药物偶联物（ADCs）

1.T-DM1：T-DM1 由曲妥珠单抗与细胞毒性药物美坦新（DM1）通过可裂解的硫醚连接子连接而成。一项 Ⅱ 期临床研究（TBCRC 022）评估了 T-DM1 在 HER2 突变 NSCLC 患者中的疗效。该研究纳入了 49 例 HER2 突变的 NSCLC 患者，T-DM1 治疗的 ORR 为 44%，DCR 为 80%，中位 PFS 为 5.9 个月，中位总生存期（OS）为 12.9 个月。不良反应主要包括血小板减少、乏力、恶心等。

2.DS-8201：DS-8201 是一种新型的 HER2 靶向 ADC，由人源化抗 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗与拓扑异构酶 I 抑制剂依沙替康的衍生物通过可裂解的四肽连接子连接而成。在 DESTINY-Lung01 研究中，DS-8201 在 HER2 突变 NSCLC 患者中显示出令人瞩目的疗效。该研究纳入了 91 例 HER2 突变的 NSCLC 患者，独立评审委员会评估的 ORR 为 61.9%，中位 PFS 为 14.0 个月，中位 OS 为 24.6 个月。安全性方面，间质性肺病（ILD）是最受关注的不良反应，发生率为 9.7%，其中 3 级及以上 ILD 发生率为 2.2%。基于该研究结果，DS-8201 已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗既往接受过全身治疗的 HER2 突变晚期 NSCLC 患者。

其他靶向治疗药物

1.HER2 单克隆抗体：曲妥珠单抗是最早被开发的 HER2 单克隆抗体，在乳腺癌治疗中取得了显著疗效。然而，在 NSCLC 中，曲妥珠单抗单药治疗的疗效有限。多项研究尝试将曲妥珠单抗与其他药物（如化疗、小分子 TKI 等）联合应用，以提高疗效。例如，一项 Ⅱ 期临床研究将曲妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂用于 HER2 过表达或突变的 NSCLC 患者，结果显示 ORR 为 25%，DCR 为 63%，中位 PFS 为 5.4 个月。但总体而言，曲妥珠单抗在 NSCLC 中的应用仍需进一步探索更有效的联合治疗方案。

2.HER2 双特异性抗体：ZW25 是一种同时靶向 HER2 胞外结构域 Ⅱ 和 Ⅳ 的双特异性抗体，可同时阻断 HER2 同源和异源二聚化，增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。早期临床研究显示，ZW25 在 HER2 阳性实体瘤（包括 NSCLC）中具有良好的耐受性和初步的抗肿瘤活性。目前，多项关于 ZW25 联合化疗或其他靶向药物治疗 HER2 异常 NSCLC 的临床试验正在进行中。

联合治疗策略

鉴于 HER2 异常 NSCLC 的异质性以及单一药物治疗疗效的局限性，联合治疗策略逐渐成为研究热点。联合治疗的目的在于通过不同作用机制药物的协同作用，提高抗肿瘤疗效，同时减少耐药的发生。目前研究较多的联合治疗方案包括靶向药物与化疗的联合、靶向药物之间的联合以及靶向药物与免疫治疗的联合。

靶向药物与化疗的联合

化疗是 NSCLC 的传统治疗手段之一，与靶向药物联合具有潜在的协同作用。例如，在上述提到的吡咯替尼联合卡培他滨治疗 HER2 阳性晚期 NSCLC 的 Ⅱ 期研究中，联合化疗提高了疗效，且不良反应可控。在 T-DM1 治疗 HER2 突变 NSCLC 的研究中，也有探索将 T-DM1 与化疗联合的方案，初步结果显示联合治疗可能进一步提高 ORR 和 PFS，但需要更多大规模临床试验来验证。

靶向药物之间的联合

不同作用机制的 HER2 靶向药物联合应用也是一种潜在的治疗策略。例如，将小分子 TKI 与 HER2 单克隆抗体联合，有望同时阻断 HER2 的酪氨酸激酶活性和抗体介导的生物学效应。前期临床前研究显示出一定的协同作用，但目前相关临床研究较少，仍需进一步探索最佳的联合方案和剂量。

靶向药物与免疫治疗的联合

免疫检查点抑制剂在 NSCLC 治疗中取得了重大突破，但 HER2 异常 NSCLC 患者对免疫治疗的反应相对较差。研究发现，HER2 信号通路的激活可能通过多种机制抑制机体的抗肿瘤免疫反应，如上调 PD-L1 表达、促进免疫抑制细胞的浸润等。因此，将 HER2 靶向药物与免疫检查点抑制剂联合应用，有可能逆转免疫抑制微环境，增强免疫治疗的疗效。目前已有多项临床试验正在探索这种联合治疗策略，如 DS-8201 联合帕博利珠单抗治疗 HER2 异常 NSCLC 的研究正在进行中，初步结果显示出令人期待的疗效和安全性。

耐药机制及应对策略

尽管针对 HER2 异常 NSCLC 的治疗取得了一定进展，但耐药问题仍然是临床治疗的一大挑战。HER2 靶向治疗的耐药机制较为复杂，可分为原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药指患者在初始治疗时即对药物无反应，而获得性耐药则是在治疗过程中逐渐出现耐药。

原发性耐药机制

1.HER2 异常的异质性：NSCLC 中 HER2 异常存在多种形式，且不同患者之间 HER2 异常的程度和类型存在差异。部分患者可能由于 HER2 异常程度较低，不足以激活下游信号通路，导致对 HER2 靶向药物不敏感。此外，HER2 突变类型也与原发性耐药相关，某些 HER2 突变可能对特定的靶向药物具有天然抗性。

2.旁路信号通路激活：即使 HER2 信号通路被有效抑制，肿瘤细胞仍可通过激活其他旁路信号通路来维持生存和增殖。例如，EGFR、MET、PI3K 等信号通路的异常激活，可绕过 HER2 信号通路，导致原发性耐药。

获得性耐药机制

1.HER2 二次突变：在 HER2 靶向治疗过程中，HER2 基因可能发生二次突变，导致药物与 HER2 蛋白的结合能力下降或 HER2 激酶活性恢复。例如，HER2 第 20 外显子 T798M 突变可使 HER2 对某些小分子 TKI 产生耐药。

2.HER2 下游信号通路的反馈激活：长期使用 HER2 靶向药物可导致 HER2 下游信号通路的反馈激活，如 RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR 等信号通路的过度激活，从而促进肿瘤细胞的存活和增殖，导致耐药。

3.上皮 - 间质转化（EMT）：EMT 是一种细胞表型转化过程，肿瘤细胞在发生 EMT 后，其上皮细胞特征丧失，间质细胞特征增强，表现为迁移和侵袭能力增加，同时对化疗和靶向治疗的敏感性降低。在 HER2 异常 NSCLC 中，EMT 可能参与了获得性耐药的发生。

应对耐药的策略

1.开发新型靶向药物：针对耐药机制，研发新一代 HER2 靶向药物，如能够克服 HER2 二次突变的小分子 TKI、新型 ADC 等。

2.联合治疗：采用联合治疗策略，同时阻断多个信号通路，减少旁路信号通路激活导致的耐药。例如，将 HER2 靶向药物与其他靶向药物（如 EGFR 抑制剂、MET 抑制剂等）或化疗联合应用。

3.探索新的治疗靶点：寻找与 HER2 信号通路相关的新靶点，开发针对这些靶点的药物，为耐药患者提供新的治疗选择。例如，研究发现 HER3 在 HER2 靶向治疗耐药中发挥重要作用，针对 HER3 的靶向治疗药物正在研发中。

结语

综上所述，HER2 异常 NSCLC 作为 NSCLC 的一个特定分子亚型，近年来在治疗方面取得了显著进展。小分子 TKI、ADC 等多种靶向治疗药物的研发和临床应用，为 HER2 异常 NSCLC 患者带来了新的治疗选择，显著改善了患者的预后。联合治疗策略的探索进一步提高了治疗疗效，为克服耐药问题提供了新的思路。然而，HER2 异常 NSCLC 的治疗仍面临诸多挑战，如耐药机制的复杂性、治疗药物的不良反应等。未来，需要进一步深入研究 HER2 异常的生物学特性和耐药机制，开发更加有效的靶向治疗药物和联合治疗方案，同时加强对患者的精准分层和个体化治疗，以进一步提高 HER2 异常 NSCLC 患者的生存率和生活质量。随着精准医疗和转化医学的不断发展，相信 HER2 异常 NSCLC 的治疗将迎来更多突破。

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