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慢性内质网应激在NAFLD疾病进展中起推动作用，但其潜在分子机制仍需进一步阐明。 FOXA3是肝细胞核转录因子家族成员，在代谢稳态中起关键作用，但其在内质网应激和脂肪肝进展中的潜在作用尚不清楚。
通过腺病毒、siRNA递送或基因敲除小鼠得到FOXA3功能获得和缺失的动物模型。给小鼠应用衣霉素和高脂饮食以诱导急性或慢性内质网应激。进行Chip-seq、荧光素酶测定和腺病毒介导的下游基因操作以明确可能涉及的转录轴。通过免疫组化染色评估健康供者和NAFLD患者肝脏中的关键轴蛋白水平。
内质网应激时，XBP1s特异性诱导FOXA3转录。急性内质网应激诱导剂衣霉素促进FOXA3表达从而引起更多的脂质蓄积，相反，FOXA3功能缺失的肝细胞和小鼠可减缓这一过程。更重要的是，FOXA3功能缺失的小鼠可抑制饮食诱发的慢性内质网应激、脂肪肝和胰岛素抵抗。此外，应用小干扰RNA或腺相关病毒递送治疗高脂饮食诱导的肥胖小鼠和瘦素受体缺陷小鼠的脂肪肝表型中FOXA3受到抑制。机制上，Chip-Seq分析显示FOXA3直接调控Period1转录，进而促进包括Srebp1c在内的脂肪生成基因表达，增强脂质合成。病理生理上，肥胖小鼠和NAFLD患者肝脏中的FOXA3，PER1和SREBP1c水平升高。
该研究结果证实FOXA3为连接内质网应激和NAFLD进展的桥梁分子。该研究结果证实XBP1s-FOXA3-PER1 / Srebp1c转录轴在NAFLD进展中的重要性并提出FOXA3可作为脂肪肝的潜在治疗靶点。
摘译自 J Hepatol, 2021. [Epub ahead of print]
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 张飞宇 高沿航 报道）
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