北京天坛医院心内科 陈步星

8月25日-29日，2018欧洲心脏病学会年会（ESC2018）在德国慕尼黑举行。北京时间26日晚，第一场最新公布临床试验结果发布，其中的CAMELLIA–TIMI 61临床试验，评估了氯卡色林在超重或肥胖患者中的心血管安全性。《中国医学论坛报》第一时间邀请北京天坛医院心内科陈步星教授对这一研究进行专家点评。

研究简介

美国布列根和妇女医院 （Brigham and Women’s Hospital）的Bohula教授在2018年ESC会议上公布了氯卡色林在超重或肥胖患者中的心血管安全性研究（CAMELLIA–TIMI 61试验）结果。

CAMELLIA–TIMI 61是一项随机、双盲、安慰剂对照全球多中心临床试验，自2014年1月开始至2015年12月，共有8个国家473个中心入选了12000例超重或肥胖患者，按照1:1的比例随机给予氯卡色林（lorcaserin ，10 mg，bid）或安慰剂。所有入选患者体质指数（BMI）至少是27 kg/m^2，平均中位数是35 kg/m^2，同时合并有明确诊断的动脉粥样硬化性心血管疾病或多重心血管危险因素，其中明确诊断动脉粥样硬化性心血管疾病患者占比74.7%，合并糖尿病56.8%、高血压90.4%、高脂血症93.6%、慢性肾病19.0%。主要安全性指标是评估在中期分析时排除1.4个非劣性边界后的主要心血管事件（包括心血管死亡，心肌梗死或卒中的复合终点）。如果符合非劣效性，在试验结束时对主要心血管效力指标（主要心血管事件、心力衰竭、因不稳定心绞痛住院或冠脉血运重建的复合终点）的优势性进行评价。

试验结果显示，随访1年时，氯卡色林组降低体重至少5%的比例为38.7%（1986/5135），明显高于安慰剂组的17.4%（883/5087）（OR值3.01，95% 可信区间2.74~3.30，P<0.001）。

对心脏危险因素（包括血压、心率、血糖控制和血脂），氯卡色林组稍微优于安慰组。3270例患者进行基线和1年时超声心动图检查，新发生或恶化心脏瓣膜病，氯卡色林组和安慰剂组之间无差异（1.8%对1.3%，P=0.24）；1年时两组之间的肺动脉收缩压变化类似，新发或肺动脉高压恶化发生率，氯卡色林组和安慰剂组之间类似（1.6%对0.97%，P = 0.26）。平均随访中位数3.3年，氯卡色林组每年主要安全性指标比例是2.0%，低于安慰组的2.1%（对非劣效性，危险比0.99，95% CI 0.85~1.14；P<0.001），主要心血管效力指标（扩大后的主要心血管事件）的比例分别是每年4.1%和 4.2%（危险比0.97，95% CI 0.87~1.07，P = 0.55）。新发2型糖尿病，氯卡色林组是8.5%，安慰剂组为10.3%。关于氯卡色林的其他副作用分析，除了氯卡色林组严重低血糖的发生率人数较高（13对4，P = 0.04）外，其他特殊不良事件不常见，发生率两组之间类似。氯卡色林组平均随访3.3年期间每年提前终止试验和安慰剂组一样（12.0%和12.7%），并且大多数与副作用无关。随访期间每年失访率氯卡色林组和安慰剂组类似（0.2%和0.3%）。

试验结果认为，对超重或肥胖的高危人群，与安慰剂比较，氯卡色林可以促进持续体重减轻并不增高主要心血管事件。

专家点评

超重或肥胖目前已经成为重要健康问题，全球大约有19亿人口超重，其中约有6.5亿人口属于肥胖。对于超重或肥胖的患者，希望通过运动、饮食和生活方式改变达到减重，而实际上大多数以失败告终。第一代减肥药物，尽管可以降低体重达到减肥目的，但由于长期服用导致的不良反应而令人沮丧。氯卡色林（lorcaserin）是新一代减肥药，是一种口服的选择性5-羟色胺2C受体激动剂，通过调节食欲而达到减肥作用，美国FDA于2012年批准其用于治疗肥胖症。然而，有关长期服用氯卡色林的心血管安全性和效力并不清楚。CAMELLIA–TIMI 61临床试验试图来回答这个问题，该试验入选是超重或肥胖患者，同时合并动脉粥样硬化性心血管疾病或多重心血管危险因素的高群人群，入选人数较多，是一项非常有意义的临床研究。研究结果显示氯卡色林减重作用第一年最为明显，在观察到40个月时，仍然可以观察到氯卡色林组体重明显降低。在随访一年时，新发和恶化心脏瓣膜病和肺动脉高压两组之间类似。随访平均中位数3.3年，主要安全性指标和不良事件两组之间也没有差别。

这是否意味着氯卡色林就可以长期敞开临床应用？显然，CAMELLIA–TIMI 61临床试验可能还是无法回答这个问题。

主要原因包括：

第一、尽管氯卡色林与安慰剂组比较，停药发生率类似，但仍然有患者因服药发生头痛、疲劳、头晕、恶心和腹泻而不得不停药；

第二，对于超重或肥胖患者的减重治疗是长期而持久的，CAMELLIA–TIMI 61临床试验平均随访仅有3.3年，对于人的一生而言还是过短；

第三，仅对服药1年后部分患者进行超声心动图随访显示没有发现新发和恶化心脏瓣膜病和肺动脉高压，随访时间过短，对于心脏瓣膜病和肺动脉高压这种慢性病的发生和发展也需要足够的时间；

第四，该试验没有发现氯卡色林心血管安全性问题，但也没有显示出对降低心血管事件方面的益处，是随访时间不够或有其它潜在的益处，尚不清楚，需要进一步临床研究加以证实。