二、 分子生物学与信号传导

2.1 异常的RNA编辑有助于甲状腺癌的进展

ADAR1腺苷脱氨酶作用于双链RNA，将腺苷转化为肌苷（这个过程称为编辑）。反过来，肌苷被剪接和翻译机制解读为鸟苷，实际上产生了一个点突变。与正常甲状腺相比，甲状腺癌的RNA似乎具有更高的RNA编辑水平，并且是不同癌症类型中编辑水平最高的癌症类型之一(来自TCGA数据)。

Ramirez-Moya等人最近报道，在不同的PTC和ATC细胞系中，ADAR1沉默降低了细胞活力、侵袭性和体内生长，表明这一机制可能参与了致癌过程。在后续的研究中，他们使用RNA-seq研究了ADAR1沉默对ATC细胞系中基因表达的影响。 结果表明，这不仅对基因的整体表达，而且对多个基因的剪接模式和特定转录本的编辑都有很强的影响。值得注意的是，只有一个编码与剪接相关的CDK13激酶的mRNA以一种在编码区引入的错义突变的方式被编辑。该突变被证明会影响细胞的增殖和侵袭特性，这可能是一个新的促进甲状腺癌发展的假说。

这一概念值得进一步的深入研究，以验证这一新的机制，并了解其参与甲状腺癌的发展和进展的程度。

2.2 线粒体应激上调GDF15，增加侵袭性

Kang等人的研究表明在多个甲状腺癌细胞系中都表现出线粒体功能的降低以及“线粒体应激反应”分子标志的表达。这个过程导致有丝分裂因子的表达上调，在帮助这些细胞维持他们的功能的同时也可能有助于肿瘤行为。

其中一种有丝分裂因子GDF15在甲状腺癌细胞中显著上调，并在强力霉素诱导的额外线粒体应激下进一步升高。

同时作者还发现在更具侵袭性的PTC患者中，GDF15的表达升高，而siRNA介导的GDF15敲低降低了细胞的增殖和运动性。

其机制可能是 GDF15激活了STAT3，STAT3在一个正反馈回路中调节GDF15的表达。在异种移植模型中，GDF15和STAT3联合靶向降低了ATC细胞的增殖。

这项研究确定了一种有助于甲状腺癌侵袭性的新的调节回路，并为在临床前环境中靶向这一机制的新研究奠定了基础。

2.3 AKTs在甲状腺癌中的亚型特异性作用

AKT的激活经常在甲状腺癌中被观察到，特别是在最具侵袭性的甲状腺癌类型中。然而，这三种AKT基因对致瘤过程的相对贡献尚不清楚。

Saji等人使用了一种系统的遗传学方法来探究这个问题。将Akt1、Akt2或Akt3缺失的小鼠与携带TRβ PV突变的小鼠杂交，这些基因突变的小鼠能够逐渐发生FTC，并分析由此产生的复合突变体，以评估每个AKT突变对几种肿瘤相关表型的影响。

小鼠1岁时分析显示，三种Akt亚型中的任何一种的丢失都会减少甲状腺的整体大小，而Akt1的丢失特异性地损害了肿瘤的起始（通过影响细胞存活而不是增殖）和局部侵袭。

Akt1和Akt3均能控制血管侵袭，任何一种Akt亚型的减少都会大幅度降低肺转移，这些亚型在控制肿瘤转移中的作用是不重复的。

同时Akt缺失的甲状腺肿瘤的表达分析显示，抗原提呈细胞标记物CD209a只在Akt1KO模型中过表达，这表明树突状细胞在甲状腺癌中以Akt1依赖的方式特异性缺失。这些研究指出，AKT1通过控制细胞存活和诱导免疫抑制微环境，在甲状腺癌的发展中发挥了主要作用。

2.4 染色质重塑使ATC处于去分化状态

编码SWI/SNF染色质重构复合物亚基的基因突变在PDTC和ATC中相对常见。Saqcena等人最近使用了一种复杂的体内方法来分析这些突变在甲状腺癌生物学、分化控制和治疗反应中的作用。

将携带条件性BRAF V600E等位基因的小鼠与携带Arid1a、Arid2和Smarcb1的浮动等位基因的小鼠杂交，这些等位基因是SWI/SNF亚基最常见的突变之一。单个BRAF突变体在5周时发生了PTC，单个SWI/SNF突变体在组织学上正常，而复合突变体发生了高外显率和短潜伏期的PDTC和ATC。

这些肿瘤的细胞显示，SWI/SNF基因的缺失显著降低了染色质的可及性，特别是在甲状腺特异性因子FOXE1、NKX2-1、PAX8的DNA结合基序位点，以及参与甲状腺激素合成的基因位点。

同时值得注意的是，尽管MEK抑制后MAPK转录输出减少，但SWI/SNF基因的缺失损害了MEK抑制剂恢复甲状腺分化标志物表达的能力，并显著损害了放射性碘(RAI)摄取的恢复。

一项使用曲美替尼的II期再分化临床试验显示，携带SWI/SNF亚基突变的患者没有摄取RAI。因此，表观遗传修饰基因的缺失将甲状腺癌细胞锁定在一种不可逆的去分化状态，导致RAI治疗失败。

三、 临床前期和肿瘤转化

3.1 自身免疫性甲状腺炎影响PTC的自然病史

尽管已有许多临床研究报道，但自身免疫性甲状腺炎和PTC之间关系仍存在争议。Pani等人使用基因方法以一种暂时控制和独立的方式诱发甲状腺炎和PTC。他莫昔芬诱导的BRAF V600E小鼠与NOD.H2h4小鼠杂交，该小鼠产生桥本样特征，碘化钠处理能加速其产生过程。

该团队研究了三个队列：他莫昔芬诱发PTC而不伴随甲状腺炎的小鼠、同时诱发甲状腺炎和PTC的小鼠、已存在甲状腺炎后诱发PTC的小鼠。研究结果显示，先前存在的甲状腺炎与小鼠的总生存率显著增加相关。

尽管所有小鼠最终都出现了PTC，但对在死亡终点之前较年轻的小鼠的分析显示，已存在甲状腺炎的队列中的PTC发病率较低，肿瘤体积较小，这表明自身免疫性甲状腺炎延迟了BRAF驱动的PTC的发病并降低了侵袭性。

已存在甲状腺炎的小鼠显示CD8阳性T细胞和CD19阳性B细胞的浸润增加，这表明这些细胞在观察到的肿瘤进展延迟中发挥了作用。此外，在已存在的甲状腺炎队列中未观察到TSH的升高，这表明高TSH是肿瘤进展的结果，而不是自身免疫的结果，它可能有助于肿瘤的生长。虽然还需要进一步的研究来验证和扩展这些结果，但本报告提供了一个新的实验模型来解决自身免疫和甲状腺癌的发展和行为之间的相互作用。

3.2 创新的活体成像方法

甲状腺的解剖位置阻止了在单细胞水平上对肿瘤细胞与微环境之间的相互作用的体内分析。此外，它的位置不允许实时研究肿瘤细胞对药物治疗的反应。

Shanja-Grabarz等人开发了一种基于植入永久性的微创光学窗口的甲状腺癌体内成像新方法，能够支持持续数天的小鼠甲状腺肿瘤高分辨率活体成像。

该技术可以将小鼠模型中荧光标记的肿瘤细胞的行为和动态变化可视化。同时被荧光标记的小鼠内皮细胞和巨噬细胞可以用来详细分析肿瘤细胞与其微环境之间的空间和功能关系。

Shanja-Grabarz等人表示，也可以使用携带荧光生物传感器的caspase3活性的细胞实时分析新型小分子疗法的疗效和作用动力学。

3.3 抑制新的NIS相互作用因子，增加了RAI的摄取

NIS的正确表达和转运对其作为治疗和成像靶点的作用至关重要。Fletcher等人使用质谱法鉴定了参与NIS运输调控的新蛋白。

该研究分析了其中两个蛋白：ARF4，它增加了NIS向质膜的囊泡运输，以及VCP，它诱导NIS展开和蛋白酶体降解。其中，VCP在更具侵袭性的甲状腺肿瘤中高表达，如PDTC和ATC，分析发现其表达升高与接受RAI治疗的患者无病生存期降低相关。

FDA批准的两种VCP抑制剂，依巴斯汀和克霉唑，增加了NIS阳性PTC细胞系、小鼠以及人类原代甲状腺细胞的细胞表面NIS表达和RAI摄取，强调了这些发现的潜在临床应用。

虽然接下来还需要研究来确定这些抑制剂在体内在生理条件下是否可以增加RAI摄取，以及这样的增加是否足以改变实际病人的临床病程，但这些数据为NIS生物学建立了一个新的观点，可能促进治疗应用的改进。

3.4 靶向FOS可减少TERT的表达

TERT启动子突变是甲状腺癌的关键驱动因素：它们为GABPA/GABPB转录因子复合物创造新的结合位点，显著增加TERT的表达，从而增加其端粒酶依赖和独立的致癌活性。

TERT不能被直接抑制，而GABPB是FOS的直接靶点，Liu等人使用了一种新的FOS抑制剂T5224来抑制GABPB的表达。因此，TERT的表达仅在TERT突变的细胞系中被特异性抑制，包括PTC和ATC细胞系。这种抑制导致了体外细胞活力和体内肿瘤生长的降低。

通过抑制FOS从而抑制TERT能够导致细胞凋亡增加，这与survivin降低和TNFRSF10B(TRAIL-R2/DR5)表达增加有关。在机制上，作者发现TERT直接结合并抑制survivin启动子活性，而导致DR5抑制的机制尚不清楚，可能涉及中间角色。

该研究提供了一个原理证明，FOS抑制剂可能是一种新的和重要的补充治疗药物，不仅能够治疗甲状腺癌，而且治疗其他TERT突变肿瘤。

总结

在过去的两年里，出现大量的基础性和转化性甲状腺癌相关研究，涵盖主题从甲状腺癌遗传学易感性到ATC转化的基因组学，从参与甲状腺癌发病机制的新分子途径到潜在的颠覆性的成像和治疗创新。

同时许多挑战和开放的问题仍然存在，需要在未来几年迅速解决。先天、获得和适应性抵抗靶向治疗；甲状腺肿瘤细胞及其微环境之间的相互作用，特别是在应对免疫治疗的背景下；以及晚期甲状腺肿瘤中新的靶点和合成致死机制；应高度优先考虑研究涉及上述几个方面的通路。

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