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作者:杨蕊旭
糖尿病患者最常见的肝损害原因为代谢相关脂肪性肝病,但亦可能与药物、酒精、病毒感染、胆道感染等因素相关。糖尿病患者出现肝脏损伤时,应明确肝损害原因并去除病因,可加用抗炎保肝药物治疗。降糖药物亦需根据肝损害严重程度进行调节。糖尿病患者需注意生活方式调整、戒酒、减重、锻炼、避免共用胰岛素针头,避免胡乱进补。定期检查肝功能亦是预防肝损害的措施。
糖尿病患者的出现肝损害常见的原因
糖尿病与脂肪肝的关系密切,脂肪肝是糖尿病患者最常见的肝损害的原因。糖尿病患者的胰岛素抵抗可引起高胰岛素血症及脂质代谢紊乱,导致肝脏脂肪蓄积,引起脂肪肝。2型糖尿病患者发生脂肪肝的风险是常人的2~4倍。
目前最新的国际共识建议,影像学或肝组织学证实的肝脂肪变如果合并2型糖尿病,可诊断为代谢相关肝脂肪变性肝病(MASLD)。糖尿病和脂肪肝有共同的危险因素以及发病机制。两者常常同时存在,互为因果。
糖尿病患者可能合并慢性噬肝病毒的感染,如与他人共同使用胰岛素针头、胰岛素笔、胰岛素泵可导致乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的慢性感染。同时亦可由于饮食不洁等感染甲型肝炎病毒以及戊型肝炎病毒造成急性肝炎。
且由于糖尿病患者免疫功能欠佳,一些非嗜肝病毒如EB病毒、风疹病毒、巨细胞病毒等感染的风险较正常人更高,这些病毒的感染亦可造成肝功能受损。
糖尿病患者如果长期过量饮酒,可能导致酒精性肝病,可导致肝脂肪变性,脂肪性肝炎,表现为反复的肝酶升高,而严重酗酒可造成酒精性肝炎,短期内肝细胞大量坏死,主要表现为转氨酶升高,黄疸,可伴有发热、血象升高。
糖尿病患者血糖控制不佳者,在患者发生肠道感染、胆囊炎、胆道感染时,相比于正常人更容易继发胆源性肝损害甚至肝脓肿,这些亦是导致糖尿病患者肝损害的原因。
包括口服各种药物如中草药、降脂药(如他汀)、NSAID类药物、抗生素、免疫抑制剂、抗心律失常药物(如胺碘酮)、化疗药以及靶向药物等引起的肝脏损害。
因为糖尿病患者微血管病变及微循环障碍,可累及机体各脏器缺血缺氧,以及糖尿病患者的“慢性炎症状态”可引起肝细胞内酸中毒、氧供减少、氧消耗增加,炎症因子释放等,可使肝细胞破坏,转氨酶释放,尤其是当合并糖尿病酮症酸中毒时更易发生肝脏损害。
糖尿病患者出现肝损害的鉴别诊断流程
对于糖尿病患者发现肝功能异常,需仔细询问病史完善相关检查排查病因:
通过病史询问患者有无既往慢性肝病基础(如慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病等),仔细询问发现肝损害前有无可疑药物暴露史以及开始和停用时间,尤其近6个月的接触史,并查询相关药物损肝害报道,完善RUCAM量表。了解有无可疑毒物(如重金属)接触,了解有无饮酒以及饮酒量,了解近期有无发热、肠道感染、胆道感染等症状以及病史。
完善肝功能检查以了解肝损害的类型(计算R值)、凝血功能等以评估肝损害严重程度。
完善嗜肝、非噬肝病毒感染抗体(如甲乙丙戊肝、EBV、风疹、CMV等抗体)、糖化血红蛋白、血常规、自身免疫抗体、免疫球蛋白,必要时完善铜蓝蛋白、血清铜等测定排查遗传代谢肝病。
完善腹部超声、Fibroscan,必要时完善上腹部CT或者磁共振MRCP评估胆道情况。
原因不明难以判断时可考虑肝脏穿刺。
糖尿病患者出现肝损害的处理对策
在糖尿病饮食控制范围内积极进食优质高蛋白、高维生素、易消化食物,避免高脂肪、高热量和高胆固醇的食物;其次需要避免酒精摄入;规律运动:适量的规律运动对同时伴有肥胖、糖尿病、脂肪肝患者尤为有用。
糖尿病患者若合并脂肪肝以及轻度肝损害,可考虑有减轻体重及改善胰岛素抵抗作用的口服降糖药物,如二甲双胍类、GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂等。一般肝脏功能轻度受损者可继续口服降糖药物。但是如果糖尿病患者合并中、重度肝功能损害或者肝衰竭,应考虑停用口服降糖药物。胰岛素是这类患者最安全和有效的降糖药物,一般转氨酶超过3倍则建议停用口服药物,使用胰岛素降糖治疗。
对于不同类型药物在肝损害时的选择和调整可参照以下:
1.二甲双胍
二甲双胍可以降低血糖、减轻体重、改善胰岛素抵抗,而且不经过肝脏代谢,主要以原型经肾脏排泄,因此,可用于2型糖尿病合并脂肪肝、肝功轻度异常的患者。
尽管不经过肝脏代谢,但肝功能严重受损会明显限制清除乳酸的能力,因此血清转氨酶超过 3 倍正常上限者或肝功能不全者应停用二甲双胍。
2.磺脲类
磺脲类降糖药物主要经过肝脏代谢,严重肝功异常(转氨酶超过正常上限3倍)需停用。
3.格列奈类如瑞格列奈
轻度肝功能异常者能用,中度肝功能异常者慎用,重度肝功能异常患者禁用。
4.α-糖苷酶抑制剂
1)阿卡波糖:阿卡波糖相关的肝损伤报道较少,轻度的肝功能异常并非使用禁忌,严重肝功能不全禁用。
2)伏格列波糖:由于有伏格列波糖上市后出现急性重型肝炎的报道,故使用伏格列波糖应监测肝功能,出现异常时应停止给药。
5.噻唑烷二酮类
吡格列酮可以增加肝脏对胰岛素的敏感性和改善胰岛素抵抗,减少脂肪在内脏的堆积,因此,可用于2型糖尿病合并脂肪肝的患者。但肝损害转氨酶超过正常上限3倍,须停用吡格列酮。罗格列酮在转氨酶大于 2.5 倍正常上限的患者中禁用。
6.DPP-4抑制剂
轻中度肝功能受损的患者无需调整剂量,重度肝损害者优先选用利格列汀。
7.SGLT-2抑制剂
达格列净、恩格列净、卡格列净主要经肝脏代谢。轻、中度肝功能不全时可以使用,在重度肝功能不全的2型糖尿病患者,不建议使用。
8.GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂能够作用于脂肪细胞,抑制肝脏脂肪生成,减轻肝脏脂肪变性,适用于合并脂肪肝、肝功能轻度异常的糖尿病患者。但重度肝功能不全患者优选利司那肽,最好停用。
对于明确肝损病因的患者,可考虑去除病因。
如果是脂肪肝引起的肝损伤,应加强饮食、生活习惯、锻炼减重,减轻肝脏脂肪沉积;
如果是特殊药物引起的肝损害,应停用可疑损害肝脏的药物;如果是酒精相关的肝脏损害,应鼓励患者戒酒;
如果是噬肝以及非噬肝病毒感染引起的,如乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染,则需要相应抗病毒治疗;
如果是自身免疫相关肝病引起的肝损害,则需根据不同类型,予以相应药物治疗(若自身免疫性肝炎患者,应用糖皮质激素治疗时需加强血糖监测和控制);
如果是遗传代谢相关的肝病如肝豆状核变性等,亦需要针对病因进行治疗。
旨在防治肝内炎症、坏死和纤维化,以阻止慢性肝病进展,除此之外,治疗肝炎可改善胰岛素抵抗、降低血清炎症因子水平,亦利于血糖控制。一般选用1~2种抗炎保肝药物口服治疗至转氨酶恢复正常。
目前在我国广泛应用的多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、双环醇、甘草酸二胺、还原型谷胱甘肽等针对肝脏损伤的治疗药物安全性良好。
长期监测和预防
有效的日常生活管理也有助于降低糖尿病患者感染肝炎的风险。其中一些措施包括:避免饮酒,均衡饮食;定期锻炼,控制体重,以预防脂肪肝。可接种各种肝炎疫苗以预防病毒肝炎。
由于HBV和HCV通过与血液接触传播,糖尿病患者切勿与他人共用针头、胰岛素或血糖监测仪。避免使用未加工熟的生冷海鲜制品,注意饮食卫生。
避免乱服用各种补品、非正规机构生产的中草药制剂,避免接触工业毒物等造成毒物暴露等。
对于已经有慢性肝病的糖尿病患者,需要控制血糖,定期监测血糖、肝功能、血脂等水平。
小结
糖尿病是可导致肾脏、心脏、视网膜、神经等全身多器官损害性疾病,亦可导致肝脏损伤。糖尿病患者中最常见的肝损害原因为代谢相关脂肪性肝病,但亦可与药物、酒精、病毒感染、胆道感染相关。糖尿病患者出现肝脏损伤时,应明确肝损原因并去除病因,可加用抗炎保肝药物治疗。重度肝损害患者有限选用胰岛素控制血糖。
对糖尿病患者来说,生活方式调整、戒酒、减重、锻炼、避免共用胰岛素针头,避免胡乱进补,加强血糖控制,定期检查肝功能是预防肝功能损害的措施。
杨蕊旭
上海交通大学医学院附属新华医院消化内科
医学博士 主治医师
毕业于上海交通大学医学院临床医学八年制
中国医药生物技术协会慢病管理分会第二届委员会委员,上海市医学会肝病专科分会脂肪肝学组组员
专业方向非酒精性脂肪性肝病,研究领域为脂肪性肝病与慢性乙型肝炎的脂质代谢相关研究
在国内核心期刊以及SCI发表相关论文及综述二十余篇,主持国家科学自然基金青年项目1项
擅长:肝脏以及胃肠道常见疾病诊治。
1. 糖尿病患者平日使用二甲双胍控制血糖,1周前进食油腻食物后出现右上腹部疼痛,反复发热寒战,白细胞以及中性粒细胞比例显著升高,转氨酶升高(超过5倍正常上限),胆红素正常,随机血糖18mmol/L,超声提示胆囊结石伴胆囊炎,肝脏低密度灶(肝脓肿可能),此时如何调整降糖药物?
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