华山医院神经内科 血管组 应云清

对于近期发生抗凝相关脑出血（ICH）的房颤患者来说，目前仍缺少最佳预防缺血性卒中或其他血管栓塞事件的证据。新型口服抗凝药（如阿哌沙班）具有更低的脑出血风险，并能有效预防缺血性卒中发生，或许是一个合适的选择。 

来自荷兰的研究团队设计了一项多中心随机对照临床试验，其主要目的是探索发生抗凝相关ICH的房颤患者，使用抗凝治疗（阿哌沙班）/避免抗凝治疗后，非致死性卒中/血管性死亡的发生率。

APACHE-AF是一项多中心Ⅱ期、前瞻性、随机对照、开放标签、终点盲法的临床试验，在荷兰的16家中心进行。

纳入标准：

（1）在抗凝治疗期间，发生CT/MRI证实的脑出血

（2）ICH发生在随机分组前7-90天内

（3）非瓣膜性房颤

（4）CHA2DS2VASc≥2

（5）mRS≤4

（6）年龄≥18岁

（7）获得知情同意

排除标准：

（1）除房颤外，有其他需要长期服用抗凝药物的指证

（2）在使用阿哌沙班时仍有使用抗血小板药物的指证，如冠状动脉支架植入术后使用氯吡格雷

（3）机械性心脏瓣膜或风湿性二尖瓣疾病

（4）除脑出血外，近6个月有严重出血事件

（5）出血风险高(如活动性消化性溃疡、7天内发生缺血性卒中伴血小板计数<100,000/mL或血红蛋白水平<6.2 mmoL/L、有出血倾向，或血恶液质)

（6）目前酗酒或吸毒

（7）预期生存期小于1年

（8）严重肾功能不全(血清肌酐>221 μmol / l或肌酐清除率<15 ml/min)

（9）ALT/AST大于正常范围上限2倍，或总胆红素大于正常范围上限1.5倍，排除已知或确定良性致病因素(如吉尔伯特综合征)

（10）阿哌沙班过敏

（11）使用强细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)和p -糖蛋白(P-gp)抑制剂(如唑类抗真菌药物酮康唑、HIV蛋白酶抑制剂利托那韦)

（12）妊娠或哺乳

（13）处于生育期的妇女

随机：

采用最小化随机，考虑的预后因素包括年龄（≤75岁vs＞75岁）和出血部位（脑叶vs非脑叶），按1：1分到试验组和对照组。

-试验组：阿哌沙班5mg bid

-对照组：使用抗血小板药物或不使用任何抗栓治疗

主要终点事件：

-非致死性卒中或血管性死亡

次要终点事件：

-缺血性卒中

-ICH

-主要出血事件

ICH、创伤性颅内出血、主要颅外出血

-主要血管闭塞事件

缺血性卒中、心肌梗死、系统性栓塞、肺栓塞

-方案定义的主要血管事情

所有类型卒中、心肌梗死、血管性死亡、主要颅外出血事件、系统性栓塞、肺栓塞

-抗栓试验协作组（Antithrombotic Trialists’ Collaboration，ATC）定义的所有主要血管事件

缺血性卒中、ICH、心肌梗死、血管性死亡

统计分析：

主要终点事件：

-每年事件发生率及95% CI

-意向性分析（ITT）和按试剂接受治疗分析（on-treatment analysis）

-Kaplan-Meier生存分析

-Cox比例风险回归模型（校正倾向性评分）

次要终点事件：

-比较试验组和对照组单个次要终点及复合次要终点发生率及95% CI

-意向性分析（ITT）和接受治疗分析（on-treatment analysis）

-亚组分析：出血部位、年龄、性别、ICH发病时间、CHA2DS2VASc评分、对照组是否接受抗血小板治疗、CT小血管病评分

从2015.1.16到2020.7.5，该研究一共纳入了101例受试者，46%为女性，中位年龄77岁。受试者ICH发生到随机分组的中位时间是46天（IQR 21-74），中位随访时间1.9年（IQR 1.0-3.1）。随访期间，试验组有3例受试者（由于发生SAE）停用抗凝药，对照组有7例受试者（5例由于发生SAE，2例由医生决定）开始使用抗凝药。首先按意向性分析原则（ITT）比较主要终点事件，试验组发生率为12.6% （95% CI 6.7-21.5），对照组为11.9%（95% CI 6.2-20.8），调整协变量后风险比（HR）为1.05（95% CI 0.48-2.31，P=0.90）。比较次要终点事件发现，试验组和对照组中ICH（8% vs 2%）、主要出血性事件（12% vs 6%）、缺血性卒中（12% vs 12%）、主要血管闭塞事件（12% vs 22%）、ATC定义主要血管事件（26% vs 25%）、方案定义主要血管事件（28% vs 31%）的发生率均无统计学差异。研究者还采取接受治疗分析（on-treatment analysis）比较主要、次要结局事件发生率，发现接受抗凝治疗组的主要血管闭塞事件发生率更低（4% vs 14%，HR=0.29，95% CI 0.09-0.91）；抗凝组发生5例脑出血，而避免抗凝组未发生脑出血事件。亚组分析未发现任何有统计学意义的交互作用。

该研究发现无论是否重启抗凝药物，房颤患者发生抗凝相关ICH后仍面临着很高的卒中或血管性死亡风险。未来需要更大规模的随机对照试验来验证该研究的结果，并识别从重启抗凝治疗中获益的亚组人群。