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张力教授谈晚期肿瘤骨转移治疗新选择——地舒单抗可有效预防SREs

2021-03-12作者：李稳资讯

支持护理和治疗的相关问题非原创

骨骼是晚期肿瘤最常见的转移部位之一，约70%~80%的晚期乳腺癌或前列腺癌患者会发生骨转移，而30%~40%的晚期肺癌或其他实体瘤也会发生骨转移。骨转移的患者常常出现骨相关事件（SREs），如病理性骨折，骨手术和/或骨放疗以及脊髓压迫等，同时因骨转移导致严重病痛，影响了患者的生活质量。近年来，随着对肿瘤生物学的深入研究，多种治疗手段、治疗模式的不断探索，晚期肿瘤患者的预后显著改善，而骨转移的治疗也成为了亟待解决的临床难题。

地舒单抗是核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的全人化单克隆抗体，可特异性结合人RANKL以抑制破骨细胞活性，减少肿瘤引起的骨破坏。相较于传统的双膦酸盐类药物，地舒单抗具有独特的作用机制，已有3项随机双盲对照研究对比了地舒单抗和唑来膦酸对乳腺癌、前列腺癌、其他实体瘤和多发性骨髓瘤患者骨相关事件的疗效和安全性，2012年一项发表在《欧洲癌症杂志》（Eur J Cancer）的汇总分析进一步评估了地舒单抗预防SREs的疗效及安全性。

张力教授

中山大学肿瘤防治中心内科主任，博导，肺癌首席专家

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委

广东省抗癌协会化疗专业委员会荣誉主任委员

广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

广东省临床医学学会精准医疗专业委员会主任委员

广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）

国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人

研究概述

研究方法

本研究从三项相同设计的随机双盲III期试验中获得患者的数据，用于比较地舒单抗与唑来膦酸的疗效和安全性。地舒单抗组皮下注射剂量为120 mg，同时静注安慰剂4 mg；唑来膦酸组静注剂量为4 mg，同时皮下注射安慰剂120 mg，部分患者的唑来膦酸剂量会根据其肾功能进行调整。患者需确诊为乳腺癌（研究1，n=2046）、前列腺癌（研究2，n=1901）、其他实体瘤或多发性骨髓瘤[研究3，n=1776，其中非小细胞肺癌（NSCLC）为702例]，影像学检查表明至少存在一处骨转移或病变，ECOG PS为0、1或2。排除肌酐清除率<30 mL/min或既往接受双膦酸盐治疗骨转移的患者。强烈建议所有患者服用维生素D和钙剂。

患者按1：1随机分组，根据SREs病史（是或否）和其他癌症相关因素进行分层。该分析的预定研究终点包括首次SRE发生时间（非劣效性检验和优效性检验）；首次及随后SREs发生时间（优效性检验）；首次SRE发生时间或恶性高钙血症发生时间；不良事件发生率；疾病进展时间及总生存；骨转换标志物浓度等。

研究结果

这项综合分析包括了5723例患者，分别接受地舒单抗（n=2862）或唑来膦酸（n=2861）治疗。截止至初期分析日期，地舒单抗组和唑来膦酸组分别有69%和70%的患者终止了研究，最常见的原因是死亡（分别为27%和26%），撤回知情同意（分别为14%和15%）和疾病进展（分别为13%和12%）。

地舒单抗组将首次SRE风险显著降低17%（非劣效性检验和优效性检验的P值均＜0.001，图1），两组患者首次出现SRE的中位时间分别为27.66个月和19.45个月，相差8.21个月。地舒单抗组累积SREs发生风险显著降低18%（P＜0.001，图2），并且显著延缓了首次SRE或恶性高钙血症的发生时间（26.58个月对19.35个月，P＜0.001），两组患者分别有36（1.3%）例和53（1.9%）例出现高钙血症。

图1 首次SRE时间分析

图2 首次及随后SREs多事件分析

地舒单抗相对于唑来膦酸，可以有效延迟所有四种类型的SREs（病理性骨折，骨手术和/或骨放疗以及脊髓压迫）。相较于唑来膦酸，无论患者是否有SREs病史或年龄高低（＜65岁或≥65岁），地舒单抗皆可显著降低SREs风险。对实体瘤患者进行的探索性分析结果表明，地舒单抗在降低首次SRE和后续SREs发生风险方面效果均优于唑来膦酸。

地舒单抗组第13周骨转换标志物水平较基线降低程度更明显。两组患者骨特异性碱性磷酸酶水平较基线分别降低了39％和32％（P<0.001），经血清肌酐校正的尿N-端肽水平较基线水平分别降低了80％和68％（P<0.001）。整体而言，两组患者的原发疾病进展和死亡无显著差异。

唑来膦酸组有502例（18%）患者因肾功能受损在基线时调整了药物剂量，研究过程中有277例（10%）患者由于血清肌酐水平升高而停药，其中143例（52％）为前列腺癌，78例（28％）为其他实体瘤或多发性骨髓瘤，56例（20％）为乳腺癌患者。

总体而言，地舒单抗组与唑来膦酸组两组之间不良事件发生率无显著差异。最常见的严重不良事件为贫血（5.7％）。地舒单抗组低钙血症发生率更高，两组分别有88例（3.1％）和38例（1.3％）患者出现了3或4级低钙血症。唑来膦酸组的肾脏不良事件和急性期反应的发生率较高。下颌骨坏死很少见，并且两组之间无差异。

研究结论

对于骨转移的晚期肿瘤患者，地舒单抗较唑来膦酸可更有效地预防SREs的发生，且安全性更好，给药更方便。

专家点评

正如前文所述，多年来骨转移患者的治疗捉襟见肘，临床亟需更有效更安全的治疗方案。

针对疗效：已有多项研究显示了地舒单抗较唑来膦酸可更有效地预防SREs的发生，并改善患者的生活质量。这项对5700余例晚期肿瘤患者的综合分析表明，地舒单抗对骨转移患者预防SREs 的疗效优于唑来膦酸，将首次SRE发生时间延迟了8个月以上，并且没有加重肾脏毒性或急性期反应。各治疗组之间疾病进展和总生存期相似，每组约40%的患者在入组时即有内脏转移，这可能导致了疾病进展和患者的死亡。此外，随着疾病进展，SREs发生频率会增加，具有SREs病史的患者再次发生SREs的风险相对更高，而本研究通过高风险和低风险患者的疗效对比，证实了地舒单抗预防SREs的疗效与患者的SREs病史无明显相关性。

针对安全性：50%~60％的晚期肿瘤患者会发生肾功能受损，而诸如前列腺癌、肺癌和多发性骨髓瘤，由于疾病本身的性质或是抗肿瘤、抗生素等肾毒性药物的使用，其肾功能损害的发生率更高。本研究表明，在肾功能相关的药物安全性方面，地舒单抗与唑来膦酸相比具有明显优势。地舒单抗组低钙血症发病率更高，但多数患者并无临床症状，也无需特殊干预，不过仍建议患者接受口服钙剂和维生素D的治疗以降低发生低钙血症的风险。

由于本研究双盲双模拟随机对照试验（RCT）的研究设计局限性，无法了解患者更倾向于接受何种治疗、皮下或静脉内给药对患者生活质量的影响以及不同给药方式所需时间的数据。此外，因为不建议将唑来膦酸用于严重肾功能不全的患者，本研究无法评估地舒单抗对基线肌酐清除率＜30 mL/min患者的疗效。

综上所述，地舒单抗为晚期肿瘤骨转移患者预防SREs提供了更好的选择，其用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的骨相关事件的国内适应证也已获批，期待地舒单抗能使更多的患者获益。

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