从替代指标到硬终点研究，芪苈强心胶囊临床获益得到充分证实

心力衰竭是各种心血管疾病发展到终末期的一种严重的临床综合征，疾病负担沉重。随着新型药物和器械的问世，心衰治疗方案得到优化，但患者的预后仍然较差。芪苈强心胶囊在心力衰竭治疗中积累了丰富的临床数据，一系列研究为改善心衰患者预后提供了充分的循证医学证据。

2013年J Am Coll Cardiol（《美国心脏病学会杂志》）发表了一项随机、双盲、安慰剂平行对照评价芪苈强心胶囊治疗慢性心衰患者有效性与安全性的多中心临床试验，纳入512名射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，随机分配接受芪苈强心胶囊或安慰剂治疗12周。结果显示，在利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂标准治疗基础上，芪苈强心胶囊与安慰剂相比显著降低NT-proBNP水平，并改善6分钟步行距离和生活质量得分。JACC 编辑部配发评论文章《让衰竭的心脏更加强劲——中国传统医学给我们的启示》称:“这项富有前景的研究，已经打开了一扇如何利用最新科技研究传统中药在心力衰竭治疗中协同作用的大门，这是一个挑战，对此我们应该热烈拥抱”。

在上述替代终点结果阳性的基础上，李新立教授牵头开展的QUEST研究是一项大型、多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照、事件驱动的临床研究，纳入中国内地和香港地区133家医院的3119例LVEF≤40%、NT-proBNP≥450 pg/ml的成年HFrEF患者。患者在接受心衰标准化药物治疗基础上，按1:1比例随机分配接受芪苈强心胶囊（4粒，tid）或安慰剂治疗。主要终点为因心力衰竭恶化而再次住院治疗或心血管死亡的复合终点。超过60%的患者使用肾素-血管紧张素系统抑制剂、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂的联合治疗，50%-60%的患者服用了沙库巴曲缬沙坦。

中位随访时间超18个月，芪苈强心组（389例，25.02%）较安慰剂组（467例，30.03%）显著降低主要心血管事件（MACE）风险22%（HR:0.78；95%CI，0.68-0.90；P<0.001)。在主要终点的各单项指标中，芪苈强心组因心衰恶化再住院风险降低24%（HR：0.76；95%CI：0.64-0.90；P=0.002），心血管死亡风险降低17%（HR，0.83；95%CI：0.68-0.996；P=0.045）。在治疗的前12-18个月，对心衰住院治疗的影响占主导地位。

QUEST研究结果证实HFrEF患者使用芪苈强心胶囊具有显著临床获益，支持使用芪苈强心胶囊作为改善心衰患者预后的治疗用药。

中医西医殊途同归，芪苈强心胶囊有效成分发挥有益心血管作用

中医认为，心力衰竭是由阳气亏虚导致的，因此治疗应增强阳气，恢复平衡。从广义上讲，这一概念与目前现代医学的理解在哲学上没有什么不同，即心肌细胞的健康依赖于神经激素系统以及营养过剩/剥夺信号的平衡。然而，中医学理论体系具有整体观念——这与西方医学的还原论观点明显不同。

几个世纪以来，植物药一直被用于慢性心力衰竭的治疗。洋地黄、利尿剂和SGLT2抑制剂的研发均与植物有着“不解之缘”。芪苈强心胶囊于2004年在中国大陆获批用于心力衰竭治疗，具有益气温阳的作用，同时能够利水消肿、活血通络。其组方包括黄芪、附子、人参、桂枝、陈皮、葶苈子、泽泻、香加皮、丹参、红花和玉竹共11味药物。每一种中药均含有多种化合物，11味中药组方到一起会有数百种潜在的活性分子。

质谱分析显示，芪苈强心胶囊可能含有多达173种活性成分，主要包括黄芪甲苷IV、丹参酮IIA、人参皂苷（Rb1、Rg1、Re）以及杠柳次苷。芪苈强心胶囊活性成分研究报告中最常见的分子为具有二萜（C-20）或三萜（C-30）结构的异戊二烯低聚物，它们通过多种途径（如，营养过剩/营养剥夺途径）发挥有益的心血管作用。

探寻芪苈强心胶囊作用机制，破译心脏获益密码

高质量的QUEST研究充分证实了芪苈强心胶囊在心衰治疗中的获益，那么11种不同的中药组方后是如何改善HFrEF患者临床预后的呢？多年来，研究者对其分子和细胞作用机制一直饶有兴趣，并进行了很多探索。这些机制研究主要聚焦于突发和长期持续心脏损伤（例如心力衰竭）期间的营养过剩/剥夺途径，并且得出了高度一致的结果。

多项研究发现，在明显的突发性心脏损伤中，芪苈强心胶囊通过PI3K/Akt/mTOR/HIF-1α/NRF2途径，上调营养过剩信号来减轻心脏损伤。在长期的心脏损伤或应激（如慢性心力衰竭）中，芪苈强心胶囊可改善氧化应激、心脏的适应不良肥大、心肌细胞凋亡以及促炎和促纤维化途径，同时增强线粒体健康，从而促进健康的葡萄糖和脂肪酸代谢以及三磷酸腺苷（ATP）生成。芪苈强心胶囊的这些作用是通过SIRT1/AMPK/PGC-1α/RXRα上调营养剥夺信号传导并增强自噬流来实现的，从而对心肌细胞功能和生存能力产生非常有利的影响。

综合来看，这些研究结果为理解芪苈强心胶囊在心力衰竭中的作用机制提供了概念框架。作者还特别分析道，芪苈强心胶囊与SGLT2抑制剂有相似的作用机制，进一步研究有助于深入揭示其机制和应用前景，为疾病的防治提供更加准确和有效的方法。

结语

心力衰竭发病率高，死亡率高，并且患病人数仍在逐年增加，亟需新的治疗策略来破解当前面临的困境。在络病理论指导下研发的芪苈强心胶囊近年来开展了一系列基础和临床研究，并且不断取得重大突破，积累了坚实的循证医学证据。随着QUEST研究等最新成果在国际舞台亮相，芪苈强心胶囊获得了全世界心衰领域越来越多专家学者的广泛关注，深入探索其发挥疗效的关键机制，有望进一步打开中医药国际化及通往世界的大门。

参考文献：

1. Milton Packer. Qiliqiangxin: a Multifaceted Holistic Treatment for Heart Failure or a Pharmacological Probe for the Identification of Cardioprotective Mechanisms? European Journal of Heart Failure. October 2023.

2. Xinli Li, Jian Zhang, Jun Huang, et al. A multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of the effects of qili qiangxin capsules in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2013 Sep 17; 62(12): 1065-1072.

3. Xinli Li. Qiliqiangxin in patients with heart failure and reduced ejection fraction - the QUEST study. 2023 ESC congress. August 2023.