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“五星”团队新突破！吴一龙教授团队ALINA研究建立早期ALK阳性肺癌术后辅助治疗新标杆

2024-04-11作者：论坛报岳岳资讯

非原创

第五次登顶NEJM

目前，Ⅰ～ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）主要治疗方式为手术切除，但完全切除术后的患者中仍有21%～55%的患者会出现复发转移。而在Ⅰ～ⅢA期肺癌中，有一类少见的人群存在ALK基因融合（3%～5%），其特点为发病年纪较轻、不吸烟或轻微吸烟、病理类型多为腺癌，恶性程度偏高，确诊时往往病灶偏大、存在淋巴结转移，且生存预后差。术后辅助化疗作为既往标准辅助治疗在这些患者中广泛使用，但仅能带来5%的生存改善，且不良反应明显，无法满足早期肺癌患者对生存及生活质量的需要，非常需要新的治疗方式以减少复发并延长患者的生存时间。

ALINA研究便为解决这个问题而生，该研究由广东省人民医院广东省肺癌研究所的吴一龙教授及澳大利亚彼得·麦卡伦癌症中心的Ben Solomon教授共同牵头开展，联合全球26个国家/地区113家医学中心，在2018年8月启动了这项针对接受完全切除手术且经检测确认ALK融合阳性ⅠB（≥4cm）～ⅢA期（UICC/AJCC 第7版分期）NSCLC的临床试验，首次比较了阿来替尼辅助治疗对比辅助化疗的疗效及安全性。

2024年4月11日，国际医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM，影响因子158.5分）在线发表了这项研究的结果。该研究作为一项全球多中心、随机化、开放标签的大型临床研究，揭示了阿来替尼辅助治疗相比辅助化疗可有效提高ⅠB～ⅢA期患者的无疾病生存期，为患者带来更好的生存获益，也为此类患者的术后辅助治疗提供了强有力的高质量研究数据，成为早期ALK阳性肺癌术后辅助治疗新标杆。这也是吴一龙教授团队的研究成果第五次登顶新英格兰医学杂志！

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研究设计

该研究自2018年8月至2021年12月共纳入了257例患者（图1），纳入患者均为接受完全切除手术（肺叶切除、袖状肺叶切除、双肺叶切除或全肺切除）且存在ALK融合的ⅠB（≥4cm）～IIIA期（UICC/AJCC 第7版分期）NSCLC患者，按照1∶1进行随机分组，其中130例接受2年阿来替尼治疗，127例接受4周期化疗。主要研究终点为研究者评估的无疾病生存期（首先在Ⅱ-ⅢA期患者中检验，后拓展至ITT人群），其他研究终点包括：无中枢系统转移生存时间、总生存期及安全性。

图1 研究设计及流程图

研究结果

阿来替尼辅助治疗显著降低术后复发风险

经过中位27.8个月的随访，231例Ⅱ～ⅢA期患者中，阿来替尼组有14例（12%）出现复发转移或死亡，化疗组为45例（39%）。2年无疾病复发率分别为93.8%及63.0%，而3年无疾病复发率分别为88.3%及53.3%。相比化疗，阿来替尼减少了76%的复发转移或死亡风险（HR=0.24，P＜0.001），而且随时间推移，生存获益持续存在（图2A）。

在总体人群中，阿来替尼组的生存获益同样显著（HR=0.24，P＜0.001），2年无疾病复发率分别为93.6%及63.7%，而3年无疾病复发率分别为88.7%及54.0%（图2B）。而且，无论患者分期、人种、性别还是吸烟状态如何，无疾病生存期的改善趋势均存在（图3）。

图2 阿来替尼对比化疗的无疾病生存期

图3 不同亚组的患者均从阿来替尼辅助治疗中获益

脑转移是肺癌患者初诊时或治疗过程中常见的转移部位，因为存在血脑屏障，药物通常难以进入颅内控制脑转移病灶，因此脑转移患者往往中枢症状重，并且预后非常差。本研究同样对两组患者进行脑转移的分析，结果显示，接受阿来替尼治疗的患者，仅4例患者出现脑转移，而化疗组则高达14例，提示阿来替尼可有效地预防及减少脑转移的出现（图4），可减少78%的脑转移或死亡风险（HR=0.22）。

图4 阿来替尼降低脑转移或死亡风险

阿来替尼不良反应轻且可控

本研究中，阿来替尼及化疗的中位治疗时间分别是23.9个月及2.1个月，说明接受治疗的患者能按照计划完成治疗。在两组的不良事件（AE）中，大部分为轻度，没有患者因为治疗导致死亡。阿来替尼组最常见AE为肌酸激酶升高（43.0%）、便秘（42.2%）；化疗组主要为恶心（72.5%）、胃口差（29.2%）。而两组中Ⅲ-Ⅳ级治疗相关AE分别为18.0%及27.5%。严重不良事件在两组中的发生率都比较低，分别只有13.3%和8.3%，与阿来替尼相关的严重不良事件经处理后均好转。相比化疗组，阿来替尼组因AE导致停药的比例仅5.5%（化疗组为12.5%），提示阿来替尼安全性和耐受性好，适合作为辅助治疗长期口服。

研究意义

吴一龙教授牵头开展的这项国际多中心Ⅲ期随机对照临床试验首次探索了辅助阿来替尼的疗效及安全性，证实ALK阳性ⅠB（≥4cm）～ⅢA期（UICC/AJCC 第7版分期）肺癌患者术后进行阿来替尼辅助治疗2年可显著延长无疾病生存期。使得ALK阳性患者从恶性程度高、预后差转化为预后优异的人群，实现了疗效的“绝地逆转”，有望最终达成“治愈”。同时阿来替尼具有优秀的入脑能力，在ALINA研究中也观察到其可显著降低脑转移的发生，具有很好的脑保护作用。

阿来替尼的不良反应主要为轻度，且可控、可恢复，实现了药物低毒及提高患者生活质量的作用。在研究方案中，去化疗的设计模式，使得患者可以免受化疗带来的不良反应及恐惧，同时口服用药的方式也方便了患者的长期治疗，提升了就医体验感及获得感。

这项研究是广东省肺癌研究所在可手术肺癌辅助靶向治疗领域的又一项重磅研究，紧接着在其他靶点的研究也在紧张进行中，相信随着研究的不断深入，将会有更多的研究结果公布，也将会给肺癌患者带来低毒高效的治疗模式，为患者带来切实的生存获益。

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来源｜广东省人民医院吴一龙教授团队

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