结论

这项Ⅱ期随机研究显示：相比于SABR，SABR联合免疫治疗能显著提高早期初治或孤立复发、淋巴结阴性NSCLC患者的4年EFS率，而且治疗的毒副反应可耐受；SABR联合免疫可能是这类患者的治疗选择，但需要正在开展的几项Ⅲ期研究的进一步证实。

文章解读：北京大学肿瘤医院  滕悦    

内容审核：北京大学肿瘤医院  董昕

通讯员：北京大学肿瘤医院  滕悦

近20多年来，精准放疗技术发生了巨大进步，如SBRT/SABR（体部立体定向放疗/立体定向消融放疗）技术的应用，既扩大了放疗在肿瘤治疗中的适应证，更提高了患者的疗效。一系列指南推荐SBRT/SABR是不可手术早期非小细胞肺癌的标准治疗模式。SBRT/SABR技术在临床中也广泛应用于肺内孤立性复发甚至寡转移患者的治疗。然而由于SBRT/SABR仅治疗肺部病灶，虽然治疗后野内局部控制率可达90%以上，但未进行区域淋巴结的照射，部分患者可能出现区域复发或远处转移。

免疫治疗是近年肿瘤治疗的研究热点。一系列研究表明，放疗和免疫治疗具有协同作用，尤其是当放疗分次少（1~10次）、生物有效剂量更高（≥100 Gy）时作用更佳，也就是SBRT/SABR技术。消融性放疗可以发挥所谓的原位肿瘤特异性疫苗效应，促进肿瘤相关抗原的释放、增加PD-L1的表达、更有效激活肿瘤导向性T淋巴细胞，从而增强局部肿瘤消融效果，更好地消除隐匿性微转移病变。根据前期基础研究的结果，有希望通过SABR与免疫治疗的联合提高患者的疗效。

但是关于I-SABR仍有很多需要探索的问题。首先，何种I-SABR分割模式能够更好地激活肿瘤特异性免疫反应？临床前动物实验的结果显示，放疗诱导的免疫反应可能存在剂量阈值。单次剂量小于5 Gy的照射无法有效激活肿瘤特异免疫反应。另外，有研究显示，相对于单次照射，多次照射可能诱导更明显的“远隔效应”。2017年的一项动物实验显示，8 Gy比20 Gy的单次剂量能够更好地诱导免疫原性。多项研究也显示8~15 Gy的单次剂量可能与免疫治疗的联合作用最明显，但缺乏临床数据支持。

其次，I-SABR最佳的免疫治疗需要进行多长时间？根据Pacific的研究结果，局部晚期NSCLC患者放疗后1年的免疫巩固治疗取得了显著的治疗获益。但对于早期NSCLC，是否需要1年以上的免疫治疗周期还有待讨论。Impower010研究纳入术后II~Ⅲ期NSCLC患者，共接受1年的免疫辅助治疗。而Checkmate-816研究纳入可手术NSCLC患者，仅接受术前3周期新辅助化疗联合免疫治疗。对于早期肺癌患者，更短的治疗周期便可能取得较好的疗效，同时避免长期免疫治疗带来的远期毒副反应。

最后，I-SABR治疗是否同样适用于驱动基因阳性患者及PD-L1阴性或低表达患者，也是临床十分关注的问题。此项对比SABR与I-SABR的Ⅱ期临床试验结果在一定程度上有助于解答以上问题。I-SABR治疗模式降低了区域复发和远处转移率，提高了4年EFS率（77%对53%），同时毒副反应可耐受。免疫治疗的加入一定程度上弥补了SABR作为局部治疗的局限性。在治疗方面，该研究采用的BED≥100 Gy的分次SABR模式（50 Gy/4次，70 Gy/10次）和4周期的免疫治疗相结合，取得了较好的效果，为之后的SABR联合免疫治疗的探索提供了依据。

与免疫药物联合其他治疗方式（手术或化疗）的研究相比，I-SABR可能获益更多。本研究两治疗组EFS的HR为0.38（疾病进展/死亡的风险降低了约60%），比Impower010、Keynote-091、Checkmate-816、Pacific研究的HR更低，提示I-SABR方案的免疫刺激作用可能更强。另外由于SABR照射范围较小，且不包含区域淋巴结，从而对于淋巴细胞的影响较小。相比常规放疗，可能提高CD8+T淋巴细胞对肿瘤的免疫反应。

本研究亚组分析提示I-SABR对于PD-L1表达≤1%的患者同样有效，这也得到其他基础及临床研究的佐证。其原因可能是放疗激活了肿瘤特异性免疫，诱导PD-L1表达，改善了PD-L1低表达患者的疗效。提示放疗联合免疫是未来研究探索的热点方向。但由于针吸细胞学组织量较少，在此研究中仅有4例EGFR突变患者，I-SABR是否可治疗EGFR突变阳性患者仍然需要进一步探讨。

总之，此项研究结果提示，在SABR治疗基础上，I-SABR进一步提高了早期NSCLC及孤立肺转移的疗效，有希望成为一种疗效可能不亚于手术的无创治疗方案，但有待前瞻Ⅲ期研究提供更高级别的证据。