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乳腺浸润性小叶癌诊疗进展

2022-07-22作者：商务发展中心二中心-刘娟资讯

乳腺癌非原创

乳腺浸润性小叶癌（ILC）是女性中第二种最常被诊断的乳腺癌类型，仅次于无特殊类型的浸润性乳腺癌（NST）。ILC占所有女性浸润性乳腺癌的15%。与NST相比，ILC更难通过标准的筛查项目发现，并且更经常表现为较大的肿瘤和结节受累，呈多灶性，伴随着双侧疾病发生。此外，ILC具有明显的转移模式，转移范围更广。

ILC诊断

根据世界卫生组织（WHO）第五版的乳腺肿瘤分类，ILC的病理特征体现为体积小、均匀一致且缺乏黏附性的癌细胞，可单个、散在弥漫于纤维间质中，也可以单行线状、靶样、片状、实性巢状或腺泡状等方式排列。细胞间黏附分子E-cadherin的丢失或异常表达是ILC最主要的分子特征。超过90%的原发性ILC表达雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），约3%~13%患者会出现HER2高表达，三阴性（ER-、PR-、HER2-）ILC仅占2%~9%。

影像学检查是诊断ILC的重要标准。ILC的特殊生长模式使其更难与正常乳腺组织区分开来。乳房X光检查在乳房致密的妇女中，敏感性只有10%。数字乳腺断层合成技术（DBT）可减少组织结构在二维图像上的重叠程度，提高ILC诊断灵敏度。近年来，超声技术检测ILC的总体灵敏度从68%提高到88%~98%，常用于诊断。磁共振成像（MRI）是对ILC诊断具有最高敏感性的方式，但常伴有一定程度特异度损失。原发性ILC治疗后，患者应常规每年进行一次乳房X线检查，必要时辅以超声检查。对于特殊亚组的ILC患者应行定期的乳腺MRI检查。

计算机断层扫描（CT）、骨扫描和18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（¹⁸F-FDG PET/CT）通常用于检测乳腺癌转移。全身弥散加权MRI（WB-DWI/MRI）能比CT和¹⁸F-FDG PET/CT更早发现ILC患者的远处转移。

早期ILC治疗手段

1. 新辅助治疗：与NST患者相比，ILC患者从新辅助化疗(NACT)中获益更少，大多数ILC患者在接受NACT后仍需要进行乳房切除术。此外，由于ILC通常具有较高的ER/PR表达，因此大部分患者可以接受新辅助内分泌治疗（NET）。一项回顾性研究报告称，经过约9个月的NET治疗，2/3患者的肿瘤大小达到了手术切除指征。

2. 手术切除：鉴于ILC诊断时通常肿瘤较大，多发率较高，术前难以估计ILC的实际大小，ILC患者比NST患者更经常进行乳房切除术。一些研究报告称，与NST相比，ILC在诊断时的肿瘤分期更高，手术时阳性淋巴结数量也更多，导致腋窝淋巴结清扫率更高。

3. 辅助性内分泌治疗：乳腺癌患者辅助内分泌治疗药物的选择主要取决于绝经情况，其中绝经前患者一般选用他莫昔芬，绝经后患者则选用AIs（包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）一项名为BIG 1-98的临床试验表明，绝经后的ILC患者使用芳香化酶抑制剂（AI）来曲唑比他莫昔芬更获益。尽管AI对于ILC来说优于他莫昔芬，但在最近发表的一项研究分析中，AI与他莫昔芬在ILC与NST中的疗效差异效应并没有得到证实。此外，研究表明在所有临床高危ILC患者中，需要优先考虑AI，并考虑延长内分泌治疗。在辅助内分泌治疗中是否加入CDK4/6抑制剂需要进一步进行探讨。

4. 辅助性化疗：一项回顾性分析发现，辅助化疗对于患者总体生存率（OS）没有明显获益。美国的一项研究评估了I-III期ILC患者，观察到单独接受内分泌治疗的患者和接受化疗和内分泌联合治疗的患者5年后的OS相似。最近有人指出，在HER2阴性的乳腺癌患者中，不含蒽环类药物的方案与含蒽环类药物的方案相比，疗效并不逊色，而耐受性则明显提高。总的来说，尽管大多数ILC对化疗不敏感，但仍有一部分高危ILC患者可以从化疗中获益。

5.辅助性抗HER-2治疗：HER2靶向治疗对HER2突变的早期ILC患者有一定疗效，HERA试验（NCT00045032）的结果表明，ILC患者受益于曲妥珠单抗的辅助治疗。

ILC转移期治疗手段

1. 内分泌治疗：最近，在内分泌治疗的基础上加入CDK4/6抑制剂已成为ER阳性转移性ILC一线治疗的标准疗法，一项名为PALOMA-2的临床试验结果显示该疗法的数据明显改善ILC患者的无进展生存期。

2.化疗：目前只有少数试验比较了转移性ILC与NST的化疗方案。部分研究在乳腺癌患者中事先使用蒽环类药物和他汀类药物后使用艾瑞布林，结果表明其对ILC患者的疗效与NST相比没有差异。在临床实践中，ILC患者在出现内分泌抵抗或内脏危机的情况下，可以考虑进行化疗。

3. 靶向药和免疫检查点抑制剂（ICIs）：大约15%的转移性ILC有潜在的HER2突变。虽然还没有关于HER2靶向治疗和HER2靶向抗体药物结合物（ADC）对ILC患者获益的具体研究，但目前认为ILC与NST的益处相似。SUMMIT-NCT01953926，MutHER试验，part2-NCT03289039等研究初步结果显示，第二代HER2酪氨酸激酶抑制剂（如奈拉替尼）与内分泌治疗联合使用使ILC患者获益高于NST。

目前关于ICIs在ILC中的有效性的临床数据是有限的。在GELATO试验（NCT03147040）中，转移性ILC患者在卡铂免疫诱导治疗12周后，接受阿替利珠单抗治疗，从而诱导药物之间的潜在协同作用，增强抗癌免疫反应。结果显示，1个周期的阿替利珠单抗治疗后，三阴性ILC患者明显获益。

在一项名为BOLERO-2的试验中，mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦已被证明可以改善ER阳性乳腺癌的PFS。此外，BRCA1/2突变的ILC患者可能会从PARP抑制剂中获益。

小结

总体来说，ILC作为乳腺癌中的一个亚组，很少在临床研究中被单独分析。诊断方面，ILC的术前诊断评估需要使用不同的辅助成像技术，如除了常规的乳房X光检查和超声之外，还需要使用乳房MRI和DBT。对转移灶的筛查则需要更新的技术，如PET/CT和WB-DWI MRI。

治疗方面，ILC患者早期的治疗决定需要根据额外的临床病理特征。多基因预后检测在指导ILC患者辅助治疗中的作用需要进一步评估的同时，ILC患者的亚组需要也进一步定义。在未来，结合分子和生化/组织学分析可能是对ILC进行分类的最佳方式，而不是仅对其组织学表现进行分类。对于大多数转移性ILC患者来说，内分泌治疗仍然是最重要的支柱。随着各类ICIs、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂的问世与应用，越来越多前瞻性临床和转化研究的推进，ILC患者的治疗策略将进一步完善。

参考文献：Current and future diagnostic and treatment strategies for patients with invasive lobular breast cancer. Ann Oncol. 2022 May 21;S0923-7534(22)01167-X. doi: 10.1016/j.annonc.2022.05.006. Online ahead of print.

材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号CN-99609

过期日期2023-7-19

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