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多重耐药菌(MDRO)是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌,其中最需要关注碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌(CRO),主要包括碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌(CRE)、碳青烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CRPA)三种类型。
CRE是指对亚胺培南、美罗培南、厄他培南或多利培南任何一种碳青霉烯类抗生素耐药[如亚胺培南、美罗培南、多利培南最低抑菌浓度(MIC)≥4 mg/L,或厄他培南MIC≥2 mg/L],或者证实产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌。
CRE菌株以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌最为常见。肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制包括产碳青霉烯酶、高产AmpC酶或超广谱β-内酰胺酶(ESBL)合并外膜孔蛋白缺失和(或)外排泵高表达,其中又以产碳青霉烯酶最为重要,因其编码基因大都位于可转移元件如质粒或转座子上,可在不同菌种菌属间相互传播。
常见的碳青霉烯酶包括KPC、NDM、IMP、VIM和OXA-48。
KPC属于A类酶(丝氨酸碳青霉烯酶),是全球肠杆菌科细菌尤其肺炎克雷伯菌中流行最广泛的碳青霉烯酶,以KPC-2、KPC-3最常见,我国碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌中产KPC-2比例超过70%,KPC-2、KPC-3的活性能被阿维巴坦、法硼巴坦、雷利巴坦等新的β-内酰胺酶抑制剂灭活或抑制。产KPC酶肺炎克雷伯菌大都属于CC258克隆复合群,包括ST258、ST11等,在我国主要是ST11。
NDM是肠杆菌科细菌中最常见的金属酶,主要见于大肠埃希菌、阴沟肠杆菌。我国碳青霉烯耐药大肠埃希菌中产NDM比例超过70%,以NDM-1/5为主。金属酶不水解氨曲南,药敏结果氨曲南敏感,其他β-内酰胺类抗生素大多耐药,往往提示产金属酶,其活性不能被阿维巴坦、法硼巴坦、雷利巴坦灭活或抑制。
OXA-48类酶(OXA-48、OXA-232、OXA-181)属于D类酶(丝氨酸碳青霉烯酶),常见于肺炎克雷伯菌,只水解青霉素类和碳青霉烯类,不水解超广谱头孢菌素类,常表现为对碳青霉烯类抗生素低水平耐药,而三代、四代头孢菌素敏感,其酶活性能被阿维巴坦抑制,但不能被法硼巴坦、雷利巴坦抑制。
CRE主要定植部位包括下消化道、口咽、皮肤和泌尿道,许多研究均证实积极监测耐药菌定植在控制其暴发流行中的重要性。目前,美国CDC及欧洲临床微生物协会推荐首选的筛查部位是肠道来源样本(包括粪便与直肠拭子)。对CRE肠道定植患者进行早期快速识别,是监测并预防CRE在院内流行和播散的重要措施。而在血液肿瘤患者、器官移植患者及危重症患者等高危人群中,肠道CRE定植比例显著增加。CRE肠道定植最重要的危险因素是碳青霉烯类抗生素的暴露和入住ICU,病房之间的转运,住院时间延长,以及与CRE定植患者同一病房。CRE感染通常是医院获得性感染,但也有极少数病例发生于社区。
CRE感染的危险因素主要包括:
(1)既往多次或长期住院;
(2)入住ICU;
(3)接受过侵入性检查或治疗;
(4)近期接受过手术治疗;
(5)血液肿瘤等免疫力低下患者;
(6)严重的基础疾病;
(7)应用过多种抗菌药物(喹诺酮类、第三代或第四代头孢菌素以及碳青霉烯类);
(8)CRE的定植等。
值得注意的是,人群肠道CRE定植与感染的关系尤为密切,其中危重症患者定植继发感染比例可高达29%。因此,肠道CRE定植是危重症及血液肿瘤等患者继发感染的重要高危因素。
本文节选自《中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识》和《中国碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌(CRO)感染预防与控制技术指引》
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